突破化疗使用周期限制，优替德隆为晚期乳腺癌患者带来持续生存获益

导语

化疗是各分子亚型晚期乳腺癌的治疗基石，堪称治疗界的百搭神器。但是近年来晚期乳腺癌化疗药物进展缓慢，不同药物之间无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）没有显著差异，并且生存获益有限，临床亟需探索新型抗肿瘤化疗药物。优替德隆（UTD-1）是国内首个自主研发的埃坡霉素类抗肿瘤创新药，在2021年获批用于治疗复发或转移性乳腺癌，为各种分子分型晚期乳腺癌患者带来了更好的治疗选择。在本期两例病例中，一例晚期三阴性乳腺癌（TNBC）多线经治伴多发转移患者，以及一例激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌伴内脏转移患者均采用了以UTD-1为基础的化疗方案，在长期治疗下突破了传统化疗的使用周期限制，为患者带来了良好的生存获益。

病例分享

病例一

病例提供专家信息

黄圆 教授

• 浙江省肿瘤医院中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）乳腺内科副主任医师
  

• 肿瘤学博士、副教授、硕士生导师

• 长江学术带乳腺联盟常委

• 中国女医师协会乳腺专业委员会委员

• 中国健康促进基金会乳腺癌专委会委员

• 浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会青年委员

• 浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专委会青年委员

• 主持国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等课题5项

一

患者情况

患者，女，55岁，左乳癌姑息术后6年余，多发转移进展半月。无肿瘤家族史，已婚，育有1女，已绝经。

二

治疗回顾

1

诊断

• 2018年9月13日，因“发现左乳肿物2年”就诊外院，查体发现左乳肿物20*15cm，局部可见巨大溃破糜烂，左腋下淋巴结肿大，约6*6cm；CT提示双肺多发转移（大者直径约15mm），左乳占位（巨大肿块），双侧腋窝淋巴结肿大。

• 左乳肿块+左腋下肿块穿刺活检病理：左乳腺浸润性导管癌，HER2（2+），ER（-），PR（-），Ki-67（+，约95%），FISH检测为阴性；左腋下淋巴结低分化癌。确诊为TNBC，cT4N2M1。

2

晚期一线治疗

• 2018年9月30日-2019年1月30日，给予紫杉醇（120mg，iv，qw）+卡铂（500mg，iv，q3w）；PFS 4个月。

3

晚期二线治疗

• 2019年2月28日，在全麻下行“左乳腺癌姑息性手术”；术后行局部放疗，治疗于2019年5月20日结束。

• 2019年5月28日，给予2周卡培他滨（1.5g，bid）；PFS 2个月。

• 2019年8月，因“左额部头胀20余天，无恶心呕吐、无头晕等不适“，就诊当地医院，行CT检查提示考虑左额叶占位恶性肿瘤。

• 2019年8月31日，本院MRI检查提示：①左侧额叶占位灶，考虑转移瘤较脑内原发肿瘤可能大；②左侧顶叶强化小结节，首先考虑转移瘤。

• 2019年9月2日，在全麻下行“幕上深部病变切除术（左侧额叶脑转移瘤切除术+颅骨修补术+脑室冲洗术+颅骨修补术+脑脊液漏修补术）”；术后病理：左侧额叶转移性低分化癌，结合形态、组化及病史，首先考虑乳腺来源。

• 2019年10月12日-2019年10月30日予放疗，转移瘤 PGTV 4500cGy/15F，全脑 PGTV 3000cGy/15F。

• 2019年10月31日，B超检查提示左侧胸壁皮下结节（转移性首先考虑，必要时请结合穿刺）；增强CT检查提示：1.左乳术后改变，左侧胸壁皮肤增厚；2.双肺多枚小结节，转移考虑。

• 2019年11月6日，胸壁结节穿刺病理：左侧胸壁结节浸润性癌；IHC：HER2（0）、ER（-）、PR（-）、Ki-67（+，60%）。

4

晚期三线治疗

• 2019年11月7日起，行GP化疗，具体为顺铂35mg，d1-3+吉西他滨1.5g，d1、8静脉滴注，q3w。

• 不良反应：化疗后出现4级骨髓抑制及心功能不全。

• 2019年12月3日-2020年6月10日，行9周期G化疗，具体为吉西他滨1.5g，d1、8静脉滴注。

• 疗效评估：PR；PFS 7个月。

5

晚期四线治疗

• 2020年7月2日，增强CT检查提示左乳术后改变，对照2020年4月29日CT结果：左侧胸壁局部软组织增厚较前明显，转移考虑，请结合临床。双肺多枚小结节，较前相仿。

• 2020年7月2日-2021年4月20日，给予白蛋白紫杉醇+贝伐珠单抗化疗。

• 疗效评估：SD；PFS 9个月

5

晚期五线治疗

• 2021年5月7日，增强CT检查提示左侧胸壁局部软组织增厚较前稍明显，两肺多发结节灶，最大者约1.0cm，较前增大增多，考虑转移瘤。

• 2021年5月11日起，行8周期UTD-1 45mg（30mg/m²）+卡培他滨（1g/m²）bid，q3w。

• 2021年10月14日，因患者出现3度外周神经毒性，UTD-1剂量下调至36mg。

• 2022年2月25日，继续UTD-1单药治疗4周期，PFS＞9月。

图1 病例一CT疗效评估

备注：HER2：人表皮生长因子受体2；ER：雌激素受体；PR：孕激素受体；Ki-67：增殖相关核蛋白；FISH：荧光原位杂交；iv：静脉注射；qw：每周一次；bid：每日两次；MRI：磁共振检查；PGTV：计划肿瘤靶区；CT：电子计算机断层扫描；G：吉西他滨；P：顺铂；IHC：免疫组化；SD：疾病稳定；PR：部分缓解；PFS：无进展生存期

三

治疗回顾

病例一专家点评

点评专家信息

郑亚兵 教授

• 中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）乳腺内科副主任

• 主任医师，硕士生导师

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员

• 长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员

• 中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 委员

• 中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组 委员

• 浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会 常委

• 中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会浙江分会 常委

• 浙江省康复医学会青年理事会 理事

• 浙江省转化医学学会精准医学分会 副会长

• 浙江省抗癌协会无呕管理专家组 副组长

• 浙江省数理医学学会循证医学专业委员会 常委

该患者为TNBC，姑息术后6余年，多发肺、胸壁转移。在一线治疗中，采用紫杉醇+卡铂化疗方案4个月；在二线治疗中，行姑息性手术治疗和术后局部放疗，以及卡培他滨化疗，术后8个月发现肺部转移；在三线治疗中，采用GP方案治疗1个月，后因4度骨髓抑制和心功能不全改为G单药方案化疗，治疗过程中最佳疗效达到PR，PFS达7个月；在四线治疗中，因肺部病灶再次进展采用白蛋白紫杉醇联合贝伐珠单抗方案治疗9月余，最佳疗效为SD。

该患者前线已经接受过包括铂类、卡培他滨、紫杉醇在内的多种化疗方案，后线治疗选择十分有限。UTD-1 BG01-1312L关键性研究证实了UTD-1联合卡培他滨治疗可进一步改善蒽环类或紫衫类治疗失败患者的PFS和OS，同时降低晚期患者疾病进展及死亡风险，并且安全性良好，总体不良反应发生率低¹，更适用于晚期患者长期用药。故患者在五线治疗时采用UTD-1联合卡培他滨治疗8个周期，达到了有效缓解，且不良反应可控；之后调整剂量后继续使用UTD-1单药方案4个周期，PFS获益达到9个月余。

化疗是TNBC患者的主要治疗方式，其治疗周期则取决于肿瘤治疗的获益情况。基于既往临床试验数据的归纳总结，常用化疗药物治疗大多为6~8个周期。而该患者UTD-1联合及单药治疗时长共达12个周期，突破传统化疗药物6~8周期的使用限制，并且患者在整体治疗过程中耐受性良好，后线治疗的PFS获益甚至超过前线，这提示UTD-1耐受性佳，适合长期使用，从而延长患者的肿瘤复发时间和生存期，成为晚期患者治疗的新选择。

病例二

病例提供专家信息

罗旭 医生

• 甘肃省肿瘤医院主治医师

• 中国抗癌协会会员

• 对肿瘤尤其是乳腺癌的化疗，靶向治疗及免疫治疗有丰富临床经验

• 承办兰州市科技局课题1项，参与国家自然科学基金课题1项，参与甘肃省卫生行业课题1项，发表论文10余篇

一

患者情况

患者，女，50岁，2017年行左乳癌单纯乳房切除术及腋窝淋巴结前哨活检术，2021年发现肝、骨、肺多发转移。

二

治疗过程

1

手术

• 2017年行“左乳癌单纯乳房切除术+放射性同位素示踪腋窝淋巴结前哨活检术”。

• 术后病理：乳头下方见2.5x2.0cm灰白色肿物，浸润性导管癌，非特殊型，II级，部分区域为粘液癌，癌组织广泛浸润间质及周围脂肪组织，伴大片凝固性坏死，间质纤维化，炎细胞反应（++），脉管内未见明显癌栓，神经未见侵犯，乳头及底切缘（-），皮肤（-），检出：SLN1A及1B未见癌转移0/1。

• IHC：浸润性导管癌ER（+90%），PR（1+50%），HER2（0），Ki-67（+20%）；粘液癌ER（+90%），PR（1+50%），HER2（0），Ki-67（+20%）。

2

术后辅助治疗

辅助化疗

2017年6月7日至2017年9月27日行6周期FEC方案辅助化疗。

辅助内分泌治疗

2017年9月28日开始服用来曲唑片2.5mg，qd。

术后随访复查

患者自述定期复查病情基本稳定，未见复发转移征象。

3

复发转移

• 2021年4月8日，患者因“胸骨疼痛”于本院就诊。

• 肿瘤标志物：CEA 61.64ng/ml，CA153 48.67U/ml。

• 腹部彩超检查提示：肝内多发实性占位，较大者 24x22mm。

• MRI检查提示：肝多发转移瘤，最大者约24×23mm；胰周、腹膜后多发肿大淋巴结；多个胸腰椎椎体、双侧髂骨多发骨质破坏,考虑骨转移。

• 胸部CT检查提示：左肺上叶、右肺下叶小结节及磨玻璃结节，转移待排；左侧第5肋骨、右侧第六肋骨及胸骨骨质破坏，考虑多发骨转移。

• 2021年4月26日，患者就诊外院行“肝转移灶穿刺活检术”。

• 肝穿病理：浸润性癌，结合免疫组化结果及临床病史，首先考虑乳腺癌转移；IHC：ER（+80%），PR（-），HER2(1+)，Ki-67（+25%）。

图2 病例二腹部MRI

4

晚期一线治疗

• 2021年4月27日-2021年6月17日：给予氟维司群+阿贝西利（2周期），伊班磷酸。

• 疗效评估：CEA、CA153进行性升高伴肝转移病灶增大；PFS 大于1个月。

5

晚期二线治疗

• 2021年6月18日-2021年8月13日，给予GT方案*3，伊班磷酸。

• 2021年8月30日，外院完善基因检测：BRAC1/2突变阴性。

• 2021年9月30日，体检提示肝转移及腹膜后淋巴结增大。

• 疗效评估：PD；PFS 3个月。

6

晚期三线治疗

• 2021年10月14日-2022年2月10日，给予UTD-1+卡培他滨*6。

• 不良反应：3级手足综合征和化疗引起的周围神经病变。

• 2022年4月1日-2023年5月10日，给予UTD-1+卡培他滨*8，地舒单抗。

• 疗效评估：PR，PFS>19月。

图3 病例二疗效评估

图4 病例二肿瘤标志物变化情况

备注：SLN：前哨淋巴结；ER：雌激素受体；PR：孕激素受体；HER2：人表皮生长因子受体2；Ki-67：增殖相关核蛋白；F：氟尿嘧啶；E：表柔比星，C：环磷酰胺；qd：一日一次；CEA：癌胚抗原；CA153：糖链抗原153；MR：磁共振检查；CT：电子计算机断层扫描；IHC：免疫组化；G：吉西他滨；T：紫杉醇；PD：疾病进展；PR：部分缓解；CAP：卡培他滨

三

治疗回顾

病例二专家点评

点评专家信息

田迎霞 教授

• 甘肃省肿瘤医院乳腺内科主任   

• 全国肿瘤转移专业委员会委员

• 甘肃省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员

• 甘肃省抗癌协会胃癌专业委员会委员

• 甘肃省抗癌协会肺癌专业委员会委员

• 2020获甘肃省卫生行业骨干人才称号

• 获得陇原人才支持计划项目

• 获得甘肃省科技进步二等奖一项

• 甘肃省医学科学二等奖一项

• 主持国家自然科学基金项目两项

此病例为绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，一线氟维司群联合CDK4/6抑制剂治疗2周期后发现肝脏转移；二线治疗采用GT方案，治疗3周期后病情再次出现进展，最佳疗效为SD；三线治疗采用UTD-1联合卡培他滨治疗14个周期，截止目前PFS已达19个月，患者仍在持续获益中。

对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是目前国际国内权威指南的首选治疗推荐。内分泌治疗进展后可选择全身化疗，常用化疗药物包括蒽环类及紫杉类药物，该患者在一线治疗进展后即采用了吉西他滨+紫杉醇化疗。然而，目前对蒽环、紫醇类药物耐药的晚期乳腺癌患者化疗药物选择有限。UTD-1是中国自主研发的埃坡霉素类微管抑制剂，临床前研究显示其与紫杉类药物具有相似的作用机制和不同的结合位点，可以克服紫杉类耐药机制，不易发生耐药。Ⅲ期临床研究结果显示UTD-1对于伴有内脏转移的HR+/HER2-晚期患者也具有PFS和OS的双获益²。本例患者GT化疗耐药，同时伴有肝脏、骨和腹膜后淋巴结多处转移，结合病情及临床研究，故选择给予UTD-1联合卡培他滨治疗方案。

受不良反应影响，传统化疗药物使用周期大多为6~8个周期，多发转移的晚期患者亟待疗效好、安全性高、可长期使用的新型化疗药物，以进一步延长患者生存，提高生活质量。此次UTD-1联合方案使用长达14个周期，不仅对多药耐药后的转移病灶产生了良好的控制效果，带来了超过19个月的PFS获益，同时联合治疗血液学毒性未增加，治疗过程中出现的手足综合征等其他不良反应在改变卡培他滨给药方式后也得到了良好控制，充分体现了UTD-1长期应用为患者带来生存时间和生存质量的双重获益。

病例要点总结

突破晚期乳腺癌化疗耐药困境，UTD-1为晚期乳腺癌患者带来希望曙光

对于晚期乳腺癌患者，其治疗目标在于延缓肿瘤生长，改善生活质量，进一步延长生存时间，以期达到长期带瘤生存的目的。紫杉类药物是此类患者最常用的化疗药物，但患者仍面临紫杉类药物原发性或及继发性耐药困境，临床亟需更好的抗肿瘤化疗药物以克服紫杉类耐药从而提高患者生存率。新一代微管抑制剂UTD-1应运而生，其对各种分子分型晚期乳腺癌均有效。在2021年，UTD-1获国家药品监督管理局（NMPA）批准联合卡培他滨用于既往接受过至少一种化疗方案的复发或转移性乳腺癌患者。 

突破传统化疗药物使用周期，UTD-1为晚期乳腺癌患者带来持续获益

在UTD-1的关键性BG01-1323L研究中，对于蒽环类或紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌，UTD-1联合卡培他滨较卡培他滨单药客观缓解率和临床获益率均显著提高，中位PFS由4.11个月显著延长至8.57个月，疾病进展风险降低54%，中位OS由15.7个月显著延长至20.9个月，死亡风险降低31%。在HR+/HER-亚组中，PFS更是显著延长达10个月，其中内脏转移患者的PFS和OS均有显著获益¹。在本期两例病例中，以UTD-1为基础的化疗方案长期应用充分展现了对于不同分子分型晚期乳腺癌多发转移患者的优越疗效；同时，尽管患者在治疗过程中曾出现不良反应，但在调整用药剂量、方案后都得到了有效控制，最终不仅未对生存获益造成不利影响，还突破了传统化疗药物的使用周期限制，为患者带来了持续获益。UTD-1无疑是各分子分型晚期乳腺癌患者长期治疗的治疗优选。

引领晚期乳腺癌化疗新格局，UTD-1探索优化治疗策略

凭借强有力的循证医学证据，UTD-1目前已经获得《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2023版）》、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会《乳腺癌诊治指南与规范（2021版）》等乳腺癌领域权威指南一致推荐^3,4。其中，CSCO BC指南Ⅰ级推荐（1A）“UTD-1+卡培他滨”联合方案作为晚期乳腺癌用药，奠定了UTD-1晚期乳腺癌一线治疗地位³。基于临床试验结果及以上指南推荐，UTD-1可为晚期乳腺癌患者提供全新的化疗选择。值得注意的是，当UTD-1用于晚期乳腺癌治疗时，如果能够坚持用药，有望达到持续控制，使抗肿瘤疗效有望实现从SD到PR，甚至到完全缓解（CR）的“质”的跨越。

此外，UTD-1已被纳入2023年最新医保目录，与目前已获批用于晚期乳腺癌治疗的抗体偶联药物（ADC）药物相比，晚期一线化疗患者亦可减轻经济负担。期待未来进一步探索最佳的治疗策略，造福更多晚期乳腺癌患者。

参考文献：

1. Xu B, et al. 2018 ASCO, Abstract 1003.

2. Xu B, et al. Annals of Oncology, 2020,Nov 11:S0923-7534(20)43130-8.

3. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023[M]. 北京:人民卫生出版社. 2023.

4. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)[J].中国癌症杂志, 2021, 31(10):954-1040.