用粪便挽救性命，全球首款粪便微生物疗法有何来头？

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导语

“作为FDA批准的首款粪便微生物疗法，今天的批准标志着一个重要里程碑。”

文丨林怡龄

编辑丨刘  聪

用粪便来治病？这或许并不是玩笑。赶在11月末，全球迎来了第一款粪便微生物疗法。

当地时间30日，FDA批准辉凌制药的RBX2660上市，用于降低18岁以上成年人艰难梭菌感染（CDI）后的复发，商品名为Rebyota。

这也是FDA批准的首款粪便微生物疗法。在此之前，针对艰难梭菌感染，还局限在口服抗生素上。然而，可用的抗生素有限，加之患者病理状态很难让口服抵达肠道内部，市面上呼唤高效治疗方案已久。

事实上，针对该适应症，辉凌制药并非独一家。2015年首家在纳斯达克上市的微生物组公司Seres Therapeutics是其最主要的竞争对手。只是好景不长， 一年后Seres因临床失败耽误了药物开发进度，被辉凌制药所赶超。

而放眼人体微生物活菌药物赛道，虽然尚处于起步阶段，涌入的制药厂商已经颇多——辉瑞、BMS、武田、默沙东、基因泰克等大型制药企业纷纷涉足，初创企业拔地而起。相较于传统制药，这一赛道正成为当下最前沿和热门的研究领域之一。

01

RBX2660是怎么获批的？

实际上，RBX2660能否获批，早在3个月前就已板上钉钉。

今年9月份，美国FDA的疫苗与相关生物制品产品咨询委员会（VRBPAC）成员以13：4的投票结果，认为辉凌制药在研药物RBX2660（商品名：Rebyota）的临床数据足以支持其所宣称疗效，即可有效减少在18岁以上复发性艰难梭菌感染（CDI）成人病患，在接受抗生素治疗后的感染复发。

此外，咨询委员会亦以12：4票数（1票弃权）支持RBX2660治疗的安全性。

查阅资料可知，RBX2660的BLA临床数据共包含6项临床试验，有1061位参与者，其中978位接受RBX2660的治疗。这些试验中发现，接受一剂RBX2660后可有效预防CDI复发，且其最常见的副作用是腹痛、腹泻、腹胀、胀气和恶心。成功预防CDI复发被定义为服用RBX2660或安慰剂后8周内没有出现CDI腹泻。

CDI是一种可能会致命的疾病。每年仅在美国，就有大约50万人患有CDI，并有数万人因此死亡。CDI可能会导致患者发生严重的腹泻、发烧、胃部疼痛、食欲不振、恶心和结肠炎等症状。即便恢复后，个人还可能会再次感染，通常是多次感染，这种情况被称为复发性CDI。每次感染都增加了继续复发的风险。

然而，就是这样一种疾病，目前全球可用的药物还局限在口服抗生素上。随着人类对微生物群的研究愈发有进展，对粪便微生物群的管理被认为有助于肠道菌群的恢复，以防止CDI发作。

简言之，“解铃还须系铃人”。CDI的本质是人体肠道菌群微生态失衡，那便用微生物组疗法来恢复肠道菌群的动态平衡，已达到治疗目的。

RBX2660便是这样一款药物，它由符合要求的人员捐赠的粪便制成。作为一种灌肠剂，RBX2660通过单剂量直肠给药，体积为150ml。

不过，FDA在官网披露，辉凌制药虽然对捐赠者和捐赠的粪便进行过可传播病原体的检测，但由于RBX2660由人类粪便制成，可能存在传播疾病的风险。此外，RBX2660可能含有食物过敏原；该产品因食物过敏原而引起不良反应的可能性尚不清楚。

尽管存在一定风险，但RBX2660的地位已难以撼动。FDA如此评价该药：“Rebyota（RBX2660）的获批对于艰难梭菌感染患者的治疗是一个进步，因为复发影响患者的生存质量，同时也可能危及生命。作为FDA批准的首款粪便微生物疗法，今天的批准标志着一个重要里程碑，因为它为阻止CDI复发提供了额外选择”。 

02

历经十年，跑在最前头

RBX2660最早由总部位于美国明尼苏达州的Rebiotix Inc.开发。Rebiotix成立于2011年，由Lee Jones创立。

在一个采访中，Jones曾坦言初次听闻医生用粪菌移植来治疗CDI时，觉得荒谬又愚蠢，但最终她被结果“打脸”了。粪菌治病的潜力，成为她创办Rebiotix的动力之一。

而过去的从业经验，助了她一臂之力——在此之前，她曾在美敦力、Inlet Medical等工作30多年，她因此知道如何去推动一家公司走上正轨，成功的关键是什么，以及如何找到能帮助自己成功的人。

她也确实找到了两个合伙人Michael Berman和Erwin Kelen，他们在筹集资金和建立业务方面的熟练度，日后改变了Rebiotix的命运。

在两位合伙人的支持下，Rebiotix的早期融资比Jones预期的要顺利。2011年公司创建之时就筹集到了550万美元，Rebiotix也开始开发RBX2660。

事实上，在Rebiotix创建后的十年里，微生物组疗法的发展并非一帆风顺。2010年代初期，投资者对该赛道的兴趣推动了产业发展。这段时间里，Rebiotix开启了一项关键的Ⅰ期临床研究，随后公司又完成数千万美元的B轮融资。

但局势在2016年急转直下。彼时，Rebiotix最主要的竞争对手Seres，因明星药物SER-109 的II期临床结果失败，直接导致公司市值蒸发了三分之二。作为纳斯达克第一家上市的微生物组公司，要知道它在前一年还是风光无两，最高峰时，市值一度超过15亿美元。

明星药物的失败，当头浇了投资者一盆冷水。但Rebiotix仍“不惜代价”要继续开发RBX2660。早在2012年，由于粪便移植疗法过于创新，Rebiotix便时常保持与FDA的沟通，讨论产品信息和该疗法的分类。

FDA明确的监管轨道，让Rebiotix坚定了自身对产品开发的长期看法——在推出灌肠剂RBX2660后，它们还要开发普通胶囊形式的RBX7455，改善服药途径。

换言之，明星药物的惨败只是前景道路的一个小石子，Rebiotix知道从监管和政策层面，它们并没有被抛弃。只是，资本遇冷，Rebiotix也不得不为钱苦恼。

Jones曾在采访中坦言她看过很多小公司，由于没有筹集到足够的资金，无法达到下一个里程碑，也无法再向别人展示公司的进展与成果。显然，“钱”是一家公司生存的根本。当初她创建Rebiotix时，就表示没有筹集到300万美元以上的资金，断不会开始。

好在，2018年，Rebiotix再次抱上大腿，找到了大买家——总部位于瑞士的跨国药企辉凌制药最终决定收购它，RBX2660的开发也得以续上足够的资金。

2019年，形势出现转机。这一年，FDA召开了一次会议，提到要重点关注粪便移植的未来，一举推动了赛道回温。Seres此时也已翻身，一年后，它将公布SER-109的临床试验结果。而它与Rebiotix的“战火”也延续至今。

今年9月份，Seres宣布已完成治疗CDI的微生物组疗法的FDA申请，预计明年4月26日之前，FDA就会决定是否批准该药物。

另一头，Rebiotix的RBX2660虽然开发了约十年，但已经跑在最前头。眼下，除了CDI，RBX2660还在开发小儿溃疡性结肠炎、肝性脑病等适应症，以及研究耐药性相关问题。

结语

从2007年美国启动人类微生物组计划开始，微生态制药的发展进入了加速阶段，虽然中间偶有曲折，但在政策的推动下，除了Seres、Rebiotix，Evelo、Finch等一大批微生物制药明星企业已经在舞台上崭露头角，辉瑞、罗氏、辉凌等跨国制药巨头也纷纷布局微生态制药赛道。

反观中国，同样涌现了不少企业，未知君生物、慕恩生物、知易生物、厌氧生物等皆有在研管线。

据不完全统计，全球微生态制药公司已经超过50家，其中有30余家累计吸金超过30亿美元。

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