用“核”造“药”，能有多少“钞能力”？

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导语

全球核药市场发展的近百年里，巨头们已通过不断收并购进入该领域。过去一年，诺华又在核药领域达成两项合作，拜耳、强生等也出手频繁。

文丨林怡龄

编辑丨刘  聪

从广岛原子弹爆炸，切尔诺贝利核电站事故，到伊朗核问题，似乎“核”每次出现，总会让人不禁联想起世界毁灭的场景。人们谈核色变，但在生活中，核却又无处不在，与我们密不可分。

最常见的场景之一，是在健康体检时针对幽门螺旋杆菌的检查，尿素[13/14C]呼气试验药/试剂已经是经典无创性检查方法。

这种利用标记有放射性核素的药物诊断和治疗疾病的科学，便属于核医学的应用范畴。而尿素[13/14C]呼气试验药/试剂仅是有着全球核药市场的冰山一角。

上世纪50年代，首个核药碘的出现，宣告了全球核药市场兴起。到今天，核药已有着近百年历史，前仆后继的核医学企业也过了百家，仅是在美国FDA获批的核药就多达50多个。

从各种角度来看，核药都不算是新鲜事物。但在2022年年底，诺华的一款核药仍被其视为救命稻草。

12月5日，诺华报告产品Pluvicto的PSMAfore III期研究达到主要终点，且其试验结果优于辉瑞和安斯泰来合作的新一代前列腺癌口服药物Xtandi（enzalutamide）。

基于上述结果，诺华乐观预计该药最高的销售额将超过20亿美金。而在诺华多款药物将在2026年前失去独家市场权利的情况下，Pluvicto被诺华寄予厚望。

说到这里，或许有人不禁要问，Pluvicto之所以能堪当大任，原因仅是因为它是一款核药吗？核药为何有如此“魅力”？

01

一切归功于课本里的“老熟人”

我们先将时间倒回百年前，看看核药最初的样子。

1898年，居里夫人发现放射性核素镭后，让核有了可以为人类医学所用的可能。彼时她曾尝试用镭的“核辐射”治疗癌症，业界称之为“居里疗法”。

也是这一年，我们如今习以为常的治疗癌症方法——放射性治疗，正式登上历史舞台。20世纪初期，镭摧毁癌细胞的能力，使其得到医学界的广泛喜爱，甚至一度拥有“美丽的镭”这一称号。

在今天的放疗中，镭依然有一席之地。简言之，这种治疗手段就是采用电解后的辐射线来破坏细胞反应，阻止癌细胞分裂并最终致其死亡。放疗是缩小肿瘤的一个重要治疗方法，但它的缺点也很明显，对癌细胞没有特异性，且可能损伤正常细胞。

用核的放射性来治疗疾病，在往后的岁月里不断迭代更新。我们今日所谈的核医学，是指利用标记有放射性核素的药物诊断和治疗疾病的科学。而这种所谓的“核药”，与我们熟知的放疗并不相同。

从定义来看，核药是由载体（即普通药物）和放射性核素组成。前者通常是小分子化合物或生物大分子，或者特殊材料制成的微球和胶囊等。

通俗而言，这些核药就是将“核弹”装载在载体上然后送入指定位置，利用“核弹”产生的α、β或γ放射线消灭或找出病变组织。

目前，全球共有100多种放射性核素应用于医学领域，其中已有超三分之一放射性核素用于疾病的诊断和治疗，如99mTc、125I、131I、14C、68Ga、177Lu、18F、90Y、89Sr等。

这些核素的功能也不尽相同。比如能放射γ射线的核素，因为射线强大的穿透力和极短的半衰期，一般做诊断类药物使用，适用于肿瘤、心血管和神经系统疾病的早期诊断。

锝[99mTc]及其标记化合物便是诊断核药市场中的佼佼者。其半衰期极短，所释放γ射线能量仅为0.141MeV，因而可广泛用于心、脑、肾、骨、肺、甲状腺等多种器官疾病的筛查，且由于对人体损害小，单它一款就占据了80%的诊断市场份额。

只不过，除了上文提到的体内诊断大单品——用于幽门螺旋杆菌检测的呼气试验药盒之外，当这些核素被送进人体里，通常还需要借助核医学成像设备来显现发病灶。SPECT和PET、X线设备、MRI设备、超声成像设备等皆是临床常用，它们往往与核素有“绑定”关系。

例如，锝[99mTc]及其标记化合物要想发挥作用，就必须借助SPECT。而被誉为“世纪分子”的核药——18F-FDG（氟-18脱氧葡萄糖）标记物则主要应用于PET/CT的检查，可用于发现全身癌症和癌症复查。

它发挥作用的原理在于，由于恶性肿瘤代谢旺盛，导致对葡萄糖需求增加，而FDG就好比核弹弹体。它利用葡萄糖代谢的特点来找到特定肿瘤细胞，装载的18F则好比“发光”弹头，到达指定位置后，其所发射的γ射线便会被PET/CT所接受，从而显像成功。

对于诊断核药而言，设备数量和治疗次数提升与其市场增长息息相关。

核药的另一作用，则是治疗。1951年，美国FDA批准了全球首款核药碘，用于治疗甲状腺疾病。除此之外，核药多数被用于治疗肿瘤疾病，这一类核药往往包含有可产生α或β射线的核素。而有些核素还兼具治疗和显像功能，如碘-131可诊断和治疗分化型甲状腺癌病灶。

02

高壁垒致使市场集中度高

只是，因为核的放射性和半衰期，注定了其开发和市场布局与常规药物大不相同。加之原材料获取和管理存在较大障碍，核药赛道可谓壁垒高筑。

以美国市场为例。

监管方面，其核药生产企业如药企、核药房，以及参与的医院和科研机构都需要接受多个部门包括FDA、美国核管理委员会（NRC) 和所在的州卫生管理部门监管。

目前，核药生产包括核反应堆生产、加速器生产、从核燃料后处理废液中分离提取等。其中，核反应堆生产是最重要的前提，这是产生核药原材料的地方。以锝[99mTc]为例，其原材料Mo-99由少数几个反应堆供应，可以说来源十分有限。

因此，如何与供应商形成紧密的合作关系，便是进入核药行业的一大壁垒。这些供应商大都“喜旧厌新”，更倾向于与现有客户合作。而这个问题，放眼全球皆是如此。

核药房作为核药企业抢占市场的据点，同样有着举足轻重的地位。有数据显示，虽然美国医疗机构可以自主生产——这些医疗机构往往具有回旋加速器等相关生产设备，但眼下仍有超95%的核药诞生于核药房，并由其配送至医院，类似CMO。

只是，核药房建设时间长，投入大，并非所有企业都有底气布局。目前美国所有核药房都在Cardinal health、UPPI、GE医疗和Triad这四家企业手中。

显然，即使早在2015年就有机构表示全球核药市场规模超过百亿美金，但因为市场高度集中，对后来者并不算友好。

仅GE医疗、Cardinal health、Mallinckrodt三家企业就牢牢控制着全球一半的市场份额，它们都握有全球重磅的核药产品。而它们同样是美国的核药巨头。据不完全统计，GE医疗拥有25个产品，还有各种诊断设备。而Cardinal Health是全球最大的氟[18]药品供应企业。

03

超百亿美金市场，二八分天下

从核药碘获批算起，全球核药市场发展如今已走过近百年。截至目前，FDA已批准50多款核药。

诚然，全球核药市场的繁荣已不是近两年的事。但从应用端来看，核药的两个市场发展速度还是有所参差。

随着锝[99mTc]和18F-FDG标记物的相继获批，以及影像设备的数量增长，诊断市场早已迅猛扩容，如今占比80%。与此同时，新的核素还在不断冒出，如68Ga、89Zr和64Cu等开始被用于PET诊断。其中，89Zr在PD-1/PD-L1的伴随诊断显像应用，更是当下临床研究的重点。

治疗市场方面，眼下占比仅有20%。2013年，拜耳用于治疗前列腺癌的新药氯化镭[223]注射液（多菲戈）获批，是治疗药物市场的标志性事件。自此，核药的治疗市场才进入腾飞阶段。进入2019年，FDA相继批准了多款核药，效率远高过往。

其中，镭[223]和镥[177]是公认能打的治疗核素，前者由于模拟钙离子，具有亲骨性，可用于恶性骨转移肿瘤的治疗，且对晚期骨转移肿瘤疗效显著。

骨转移是恶性肿瘤患者死亡的主要原因之一，全球每年都有超200万人因此逝世。此前，针对该适应症，全球也尚无特别有效的治疗方式，大都以镇痛治疗为主。GE医疗的氯化锶[89]注射液、钐[153]、磷[32]等就都是骨转移肿瘤镇痛的有效药，但却无法延长患者生命。

好在这一缺憾，很快被拜耳所弥补。其明星产品多菲戈（氯化镭[223]）于2013年获批，是FDA批准的首个也是唯一一个α粒子放射治疗药物。它不仅能减轻骨痛，还可以治疗转移性去势抵抗前列腺癌。

而由于该药使用了价格昂贵的镭[223]，致使其售价达到约13000美元月/人，成为全球治疗费用最昂贵的5种抗癌药物之一。高单价和潜在的巨大市场，让多菲戈自上市就被寄予“全球首款重磅核素药物”的厚望。

只是，治疗核药的市场如今也不缺竞争。镥[177]因有着最佳辐射能量和辐射距离，以及较合适的半衰期，正成为另一耀眼的明星。制药巨头诺华就十分青睐这一核素，其6款放射性疗法管线中，有5款都是用镥[177]标记。

当年，诺华愿意以39亿美元收购一家名不见经传的法国公司，便是因为其手握一款用镥[177]标记的核药，还是一款PDC药物（多肽偶联药物）。彼时，这家法国公司年销售额仅有1.2亿美元。

被诺华看中的产品名为Lutathera（镥氧奥曲肽）。该药于2018年获FDA批准上市，成为全球第一个放射性多肽靶向肿瘤治疗药物，也是全球唯二的PDC药物之一。

Lutathera定价为51060美元/次，整个疗程费用约为20万美元。虽然价格不低，但上市后，Lutathera的销售额就节节攀升，2021年，其销售额达到4.75亿美元，已经超过多菲戈同年的销售额2.74亿美元。 

有专业机构预测，Lutathera今年的销售额将超过10亿美金。看来，“全球首款重磅核素药物”的桂冠将被后来者夺得。

而在Lutathera上市那年，尝到甜头的诺华再接再厉，以21亿美元收购了Endocyte，斩获又一款包含镥[177]的核药Pluvicto。

”巧合“的是，Lutathera和Pluvicto还分别代表了美国核药市场两种主流适应症——前者适用于神经内分泌肿瘤，包括胃、肠、胰神经内分泌肿瘤；后者则针对前列腺癌分子标记物前列腺膜抗原（PSMA），适用于转移性去势抵抗前列腺癌。这也是多菲戈所在的适应症领域。

今年3月份，Pluvicto也加入了市场竞争。诺华预计其最高销售额将超过20亿美元。至此，诺华拥有了眼下镥[177]领域里进展最大的这两款核药，也多了一分应对其他药品专利过期的底气。

04

结 语

全球核药市场发展的近百年里，巨头们已通过不断收并购进入该领域。过去一年，诺华又在核药领域达成两项合作，拜耳、强生等也出手频繁，在核药交易上贡献超百亿美金。

相比过往，巨头们的目光如今聚焦在创新核药的研发上。一种更为新颖的药物形式——放射性核素偶联药物（ROC）正被业界所青睐。

而在诊断核药主导全球市场的当下，推动核药诊疗一体化——让每一个治疗性药物有配套对应的诊断用药，已是业内公认的核药未来发展趋势。

反观中国，当全球核药发展得如火如荼之时，它又走到哪一步了？我们将在下篇揭晓。

参考资料：

1. 光大证券：《高壁垒铸就双寡头，点亮核药星辰大海》 

2. 惟精资本：惟精研究丨核药行业研究

3. 太平洋证券：《蓬勃发展，寡头垄断》

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