讲到免疫治疗大家普遍会想到的都是PD-1/PD-L1疗法，其实还有细胞免疫疗法，尽管这方面的研究进展稍稍逊色，但近两年来，众多细胞免疫疗法纷纷崛起，发展迅猛，无疑掀起了一场癌症治疗的热潮。而细胞免疫疗法中的T细胞免疫疗法可谓是炙手可热的一块领域，之前无癌家园往期的文章经常提及的是CAR-T细胞疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）。CAR-T细胞疗法是通过识别膜表面抗原（如CD19，BCMA等）而发挥作用，对血液肿瘤疗效显著，但一直在努力尝试突破实体瘤方面的瓶颈。而今天要讲的主角则是——TCR-T细胞疗法，即细胞受体基因工程改造的T细胞疗法。
全球首款双特异性TCR-T疗法获得FDA批准上市，剑指实体瘤！
CAR-T 细胞和TCR-T细胞都属于经基因工程技术改造的T细胞。与CAR-T疗法取得了卓越的成绩相比，TCR-T疗法可能不被大众所熟知，但是在治疗实体瘤方面，TCR-T细胞疗法可能比CAR-T疗法更有优势。近期，TCR-T疗法在实体瘤领域内也迎来了“开门红”！2022年1月25日，FDA批准Kimmtrak（tebentafusp-tebn，IMCgp100）用于 HLA-A*02:01 阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者。这是一种双特异性 gp100 肽-HLA 导向的CD3-T细胞接合剂。可喜可贺的是，Kimmtrak的获批成就了多个“第一”，成为具有里程碑意义的重大突破！2. 第一个获批FDA监管批准的治疗实体瘤的双特异性T细胞接合器；3. 第一个也是目前唯一获得FDA批准治疗不可切除性或转移性葡萄膜黑色素瘤的疗法。
此次TCR-T疗法Kimmtrak获批的IMCgp100-202临床试验的积极数据，纳入378例HLA-A*02:01 基因型阳性的转移性葡萄膜黑色素瘤患者作为研究对象。分别对比TCR-T疗法Kimmtrak与pembrolizumab、ipilimumab 或达卡巴嗪等方案治疗的疗效。
试验的关键结果包括：
中位总生存期：21.7个月 vs 16个月；
中位无进展生存期（PFS）：3.3个月 vs 2.9个月；
1年总生存率：73.2% vs 58.5%;
Kimmtrak单药治疗将死亡风险降低了49%，与研究者选定的方案相比，Kimmtrak治疗将疾病进展或死亡风险显著降低了27%。
国内TCR-T细胞疗法获批临床，成为HBV相关肝细胞癌的潜在新疗法！目前，除了全球TCR-T处于如火如荼的研发及临床验证阶段，国内也在不断突破创新。
2021年12月22日，CDE（药品审评中心）官网能够查询到“SCG101自体T细胞注射液”的临床申请，此产品是一款针对特定乙型肝炎病毒（HBV）表位的TCR-T细胞疗法，是治疗HBV相关肝细胞癌（HCC）的潜在新疗法。▲ 图片来源：CDE官网
肝癌是最著名的“穷人癌”，因为它在发展中国家，尤其是中国高发。据统计，我国原发性肝癌的发病和死亡例数占比分别占全球的54.6%和53.9%，毫不夸张地说，我国基本上以全球20%的人口认领了超过50%的肝癌患者。而在肝癌中，肝细胞癌仍是最常见的肝癌类型。在亚洲，HBV至少占病毒相关HCC病例的80%。尤其是肝移植后发生HCC复发的患者，治疗选择会更加有限。
TCR-T细胞疗法可识别细胞膜表面或细胞内来源的肿瘤特异性抗原，已从最开始的基础免疫研究走进临床应用，在实体瘤中显示出初步疗效，成为目前最有可能在实体瘤领域中取得突破的T细胞免疫疗法！何谓TCR-T细胞疗法？TCR-T技术主要机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR（T cell receptor，T细胞抗原受体），从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。
晚期肝癌迎来新曙光！TCR-T疗法让癌症患者完全缓解
早在2020年国际肝病大会（ILC）上，一款基于T细胞的肝癌新型TCR-T疗法ADP-A2AFP引起了不小的轰动，也让肝癌的新疗法有了新的突破。在纳入的患者中，有一名患者的癌细胞进程出现了完全缓解（CR）的表现，其余参与者的甲胎蛋白（AFP）也都出现了不同程度的下降，这意味着试验取得了进展，也说明该疗法针对晚期肝癌的治疗是有效果的。参与的9例患者均接受过手术及常规放化疗，但出现失败或不耐受的现象。在接受最高剂量治疗的4例患者中，有1例患者获得完全缓解，CT扫描显示，患者体内所有病变都消失了，而且完全缓解后已持续半年以上无任何复发的状态！其他患者（队列1、队列2）最佳反应是病情稳定。队列2中的1例患者在治疗1个月后原发病灶体积未缩小，但纵膈淋巴结转移灶体积明显缩小！因此，靶向AFP（甲胎蛋白）的TCR-T疗法能够杀死表达AFP的肿瘤细胞，基于此项研究的积极结果，研究人员有望将最大剂量扩大至50亿个细胞治疗，我们期待这项研究更新的数据公开！
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无癌家园TCR-T疗法招募那么到底有没有机会尝试TCR-T疗法呢？小编这就带来了一个好消息，目前正有一项研发的TCR-T疗法在招募肝癌患者开展临床试验，想要参加的患者可以咨询无癌家园医学部（400-626-9916）了解详细入排标准。
治疗滑膜肉瘤总缓解率达40%，TCR-T技术有望明年上市
在2021年ASCO大会上，美国MD安德森癌症中心公布了一项关于新型过继性T细胞的疗法治疗滑膜肉瘤/圆细胞脂肪肉瘤的II期研究数据，疗效十分亮眼！在这项研究中，专门采用针对MAGE-A4癌症抗原的TCR-T技术 afamitresgene autoleucel（afami-cel，以前称为ADP-A2M4），在多种实体瘤类型，包括滑膜肉瘤、头部肿瘤、宫颈癌和肺癌中均获得了缓解，并且多名患者出现持久反应，这意味着这种新型的基于TCR的新兴技术是未来攻破实体瘤的新希望。
共纳入45例晚期转移性滑膜肉瘤/圆细胞脂肪肉瘤患者，均符合HLA-A2阳性且肿瘤表达MAGE-A4的条件。截至2021年2月4日，32例患者接受了afami-cel治疗。这些中位年龄为43岁的患者有87.5%患有滑膜肉瘤，且之前接受过3次全身治疗。
（注：其中HLA-A2是最常见的HLA-I类分子，在汉族中大约占50%，MAGE-A4则在滑膜肉瘤中则有52.9%的阳性率。）
在数据截止时，25例患者可评估初步疗效，其中23例滑膜肉瘤患者，2例粘液样/圆细胞脂肪肉瘤(MRCLS)患者，其余患者随访不足。结果显示：在25名可评估患者中，afami-cel总缓解率为40%（10/25）。其中2例完全缓解（CR）、8例部分缓解(PR)、11例疾病稳定（SD）和4例疾病进展（PD），疾病控制率为84%（21/25）。10例应答者中有9例在数据截止时有持续应答！这些初步数据表明afami-cel在大量预处理的患者中有效且耐受性良好。在广泛的 MAGE-A4 抗原水平上报告了客观反应，并观察到了深度反应，最初的耐用性数据令人鼓舞。
总缓解率达50%，E7 TCR-T疗法治疗上皮癌效果不俗
2020年ASCO大会上还公布了E7 TCR-T细胞疗法的I期研究初步结果。该研究纳入了人乳头瘤病毒（HPV）相关的上皮癌患者，入组后收集患者血液中T细胞，由于E7癌蛋白在这类患者高表达，因此通过携带E7 TCR基因的病毒载体对T细胞进行工程化后，再次回输进入患者体内。此实验纳入的均为多线经治的晚期患者，也是首个用于人体的E7 TCR-T疗法，纳入的都是多线经治的晚期患者。结果显示，在既往至少接受过三线治疗方案的12例上皮癌患者中（主要有头颈鳞癌和宫颈癌），部分缓解（PR）6例，另外4例达到了疾病稳定（SD）。在达到PR的大部分患者中，都有一个或多个肿瘤病灶的持续完全缓解。对于经多线治疗的患者，客观缓解率（ORR）达到50%，可以说疗效非常显著。此外，在8例既往使用过PD-1/PD-L1免疫治疗的患者中，4例出现肿瘤缓解。
患者为一名49岁的老年女性，外阴癌。之前用过7次全身性化疗治疗。广泛的肺部、腹膜后、骨盆和大腿转移。经细胞产品治疗8个月后，大部分肿瘤缩小。
患者治疗前和治疗3个月后的PET-CT结果
近年来，科学家们已经做出了相当大的努力来开发新的方法攻克实体瘤的障碍，并采用优化策略用于针对这些特定适应症的CAR-T疗法，并且还在TCR-T疗法领域倾注更多的心血。我们期待着，越来越多的临床前/临床试验数据能够拼凑出一幅完整的拼图，充分展示T细胞免疫疗法治疗实体瘤的真正实力。相关文章：集结抗癌“奇兵”：肿瘤过继细胞免疫疗法CAR-T、NK、TIL、TCR各显神通！
终于破冰！T细胞免疫疗法异军突起！多方助力对抗实体瘤！
参考文献
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-tebentafusp-tebn-unresectable-or-metastatic-uveal-melanoma
特别提醒需要特别提醒病友们的是，临床试验并不适合极晚期的患者，比如进展期的脑转移患者，体力评分不佳或卧床不起，肝肾功能低下和贫血较严重者通常无法入组，需要提升免疫，调整身体状态后再进行评估，可以通过无癌家园营养免疫的相关专家寻求改善晚期状态的方案。此外，正在接受正规治疗的早期患者也要多关注新药进展，一旦病情进展，可以寻求新药的临床试验。