多年来，癌症治疗的基本手段是手术、化疗、放疗。在过去的20年里，格列卫（甲磺酸伊马替尼片）和赫赛汀（曲妥珠单抗）这样的靶向药也成为癌症治疗的基本手段。而在过去几年中，免疫治疗异军突起，被科学家们称为癌症治疗的“第五支柱”。要说近年来最火的癌症疗法，免疫疗法中的CAR-T绝对是被广泛宣传的“抗癌明星”，网络、电视、广播等媒体，铺天盖地，资本市场对此也是趋之若骛，各大机构、各大医院你追我赶，仿佛CAR-T就是攻克癌症的“必杀技”。那么，CAR-T到底是何方神圣呢？CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
CAR-T使用经过基因改造的T细胞，这些T细胞经过改造可以识别和攻击癌细胞
CAR-T细胞肉眼看不见，它装在一个装有透明液体的小塑料袋中。
随着阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液前后在中国获批上市，西达基奥仑赛被美国FDA获批上市，癌症治疗领域火速掀起一阵“CAR-T热”，中国在2021年正式迎来细胞免疫治疗元年！这一蜕变或许有望将“抗癌”变为“治癌”，迎来反击癌症的新时代。比起“治标不治本”经常会复发的传统疗法，调用患者体内自身免疫系统的CAR-T可以说是目前最先进的治疗手段。
虽然，CAR-T疗法在实体肿瘤方面如肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系统肿瘤中也取得了一定的疗效，但是少之又少。此外，国内外的学者针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。
攻克实体瘤再传捷报！非病毒载体CAR-T治疗前列腺癌效果喜人！
2022年2月17日，在2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症专题研讨会（ASCO GU）上，Poseida Therapeutics公司公布了其自体CAR-T细胞疗法P-PSMA-101，在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1期临床试验的中期结果。
靶向治疗的理想靶点——前列腺特异性膜抗原（PSMA）
P-PSMA-101是一款针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）的CAR-T产品，通过对患者自身的T细胞进行基因工程改造，使其可以安全有效地消除肿瘤细胞。P-PSMA-101利用Poseida专有的piggyBac DNA修饰系统开发，该系统能够产出很高比例的干细胞记忆T细胞（Tscm）。PSMA是一种II型跨膜蛋白，通常在肾小管和十二指肠中表达，并特异性地表达于前列腺癌上皮细胞。在前列腺癌组织中，PSMA的表达明显上调。研究显示，PSMA在超过90%的前列腺癌细胞表面都出现了过表达（比正常前列腺细胞高100~1000倍），并且在晚期和去势抵抗性前列腺癌患者癌细胞中表达水平更高。因此，PSMA称为前列腺癌诊断及治疗的重要靶点。相关文章链接：令股神巴菲特、美国总统里根中招的前列腺癌该如何对付？新疗法助力捍卫男性健康
此次公布的1期临床试验中期结果旨在评估P-PSMA-101的安全性、疗效及最大耐受剂量。截止到2021年12月31日，共纳入17例转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，其中可评估患者14例。值得一提的是，这些患者平均接受七线治疗，自诊断以来的平均中位时间为6.4年。在14例患者，分为3组剂量队列进行治疗，具体如下表：| 剂量队列分组 | 细胞数 | 患者例数 |
|---|
| 0.25X106细胞/kg | 平均约2200万细胞 | 6例 |
| 0.75X106细胞/kg | 平均约6100万细胞 | 7例 |
| 2.0X106细胞/kg | 平均约11200万细胞
| 1例 |
试验的关键结果包括：
71%（10/14）的患者肿瘤标志物前列腺特异性抗原（PSA）水平明显下降；
36%（5/14）的患者PSA水平下降＞50%；
1例患者显示肿瘤完全消除，并保持10个月以上的持久缓解；
一些患者的活体组织检查证实，干细胞记忆T细胞（Tscm）这种产品的性质可使CAR-T细胞定向转运到骨骼中，这对前列腺癌等易骨转移的疾病非常重要。
P-PSMA-101表现出良好的安全性和耐受性。
突破CAR-T疗法局限性，力求更有效，更耐用，副作用更小
在免疫反应中，T细胞发挥着核心作用，能够有效杀死癌细胞，但苦于维持时间短暂（数天或数周不等），这意味着接受CAR-T的患者有复发的可能。
此次P-PSMA-101与一般的CAR-T细胞不同，经非病毒基因递送系统进行工程改造，从而产生很高比例的干细胞记忆T细胞（Tscm）。
Tscm细胞是目前唯一具有自我更新和长寿命的T细胞，会使候选药物更加有效、更耐用，副作用更小。
自体和同种异体CAR-T产品全面开花，覆盖血液肿瘤及实体瘤
此外，该公司全力推进自体和同种异体CAR-T产品，适应症覆盖血液肿瘤及实体瘤。其中，P-PSMA-ALLO1是该公司首个靶向BCMA的同种异体CAR-T候选产品，正在开发用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者。P-MUC1C-ALLO1是一款同种异体的CAR-T候选产品，用于许多实体肿瘤适应证，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和肾癌，以及其他表达MUC1C的癌症。此外，还有一款靶向PSMA的同种异体CAR-T候选产品——P-PSMA-ALLO1，正在开发用于治疗mCRPC患者。让我们共同期待这些产品能够获得更多积极进展，早日更更多癌症患者带来新希望。
目前，无癌家园有多款血液肿瘤及实体瘤的CAR-T临床试验正在进行招募，有意向者可咨询医学部400-626-9916具体评估病情！
接下来，无癌家园的小编就给大家一一回顾下CAR-T疗法在各癌种中颇为出圈的临床研究，希望为各位癌友们提供新的治疗选择。相关文章链接：抗癌效果翻4倍，新一代CAR-T疗法全新升级！攻破实体瘤终于有戏了！
国研引领实体瘤CAR-T新技术，井喷时代来临，晚期癌症患者有救了！
国产CAR-T细胞疗法全力出击，肝癌、胃癌、胰腺癌等难治性肿瘤统统拿下！
9月16~21日召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，由科济药业开发的靶向Claudin18.2（CLDN18.2）自体CAR-T候选产品CT041展现了其在消化系统肿瘤中的突出疗效，可谓是大放异彩！
Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2的CAR-T细胞。
截止到2021年4月8日，纳入的37例CLDN18.2表达阳性的晚期消化道肿瘤患者，其中包括28例胃癌/胃食管结合部癌、5例胰腺癌和4例其他类型的实体瘤，约84%的患者既往接受过至少2线治疗，中位转移器官数量为3个。
研究数据颇为亮眼！
1.总疗效：所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%；所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%。2.既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。3.28例胃癌/胃食管结合部癌各亚组：在既往PD-(L)1抑制剂治疗失败、存在腹膜转移、印戒细胞癌等预后差且已无有效治疗手段的患者中，客观缓解率均可维持在50%或以上。4.安全性：CT041总体耐受性良好，未发生治疗相关死亡或免疫细胞治疗相关神经系统毒性综合征（ICANS）。
除了CT041目前正在开展临床试验外，另外一款针对既往接受过胃全切除术/胃大部切除术后的复发或转移性晚期胃腺癌（包括胃食管结合部腺癌）的靶向Claudin18.2 的CAR-T细胞制剂，名为LCAR-C18S也在临床招募中。
今年ASCO年会上我国医学研究者们首次公布了靶向GPC3的CAR-T药物（Ori-CAR-001）治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。该研究的初步数据显示，Ori-CAR-001在GPC3阳性复发/难治性患者中表现出良好安全性和有效性。
截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE（肝动脉化疗栓塞术）和靶向治疗均无效。9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。在7月29日的国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点是glypican-3（GPC3）和mesothelin（MSLN）中，报道的治疗结果格外令人惊艳！其中1例晚期肝癌患者接受了瘤内注射CAR-T治疗，治疗后肝脏病灶代谢基本消失。
注射60天后，虽然2个肺部结节的尺寸无显著改变；但在第10天时肝脏肿瘤病变显著收缩，注射第32天后则完全消失
更绝的是1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。
在治疗240天后达到完全缓解，未见其他肿大的淋巴结，患者病灶完全消失
2月18日，国际一流学术期刊《癌症免疫治疗杂志》刊登了关于中国医学研究者采取CAR-T自分泌PD-1抗体用于实体肿瘤治疗的研究成果。临床数据显示，一名晚期难治性卵巢癌患者采用这种治疗手段后，无进展生存5个月，生存达17个月。结果表明，CAR-T细胞与阿帕替尼的组合将成为治疗晚期/难治性卵巢癌的新治疗方法。为了评估抗 TSHR CoupledCAR T 细胞对难治性或复发性甲状腺癌的临床安全性和有效性，我国医学研究人员根据伦理审查委员会批准的方案治疗难治性/复发性甲状腺切除术后甲状腺癌患者。使用抗 TSHR CoupledCAR T 细胞治疗了两名患者，观察到 CAR-T细胞快速扩增并增强了对肿瘤细胞的杀伤。一名患者的最佳反应为完全缓解，另一名患者接近完全缓解。患者1：男性，64岁，甲状腺乳头状癌。输注后1个月（M1），患者被评估为PR：无法检测到淋巴结转移，并且胸腔气管旁肿瘤结节显著减小。输注后三个月（M3），患者评价为完全缓解，肿瘤组织明显小于M1。患者2：女性，60岁，甲状腺癌。患者在输注后1个月评估为PR（部分缓解）：肺右下叶肿瘤体积缩小约67.51%（从65*55mm减小到42*39mm）。输注后3个月（M3），肿瘤体积较之前缩小约73.54%，SUV max值从14.9降至2.8，因此评估为nCR（接近完全缓解）。这项研究表明 TSHR 是治疗甲状腺癌的良好靶点，抗 TSHR CoupledCAR T 细胞可安全有效地治疗甲状腺癌。301医院在国内率先开展CAR-T疗法，成果显著。韩为东教授曾报道过利用EGFR为靶点的CAR-T治疗EGFR表达强阳性（EGFR表达超过50%）的晚期难治性的非小细胞肺癌患者。研究结果显示，其中11例患者疗效可评价：2例患者肿瘤明显缩小，5例疾病稳定。图A中患者1在输注CAR-T细胞后，通过CT扫描显示其胸腔积液减少，转移性肺门淋巴结和胸膜结节轻度缩小（箭头）。
图B中CT图像显示患者8的原发性肿瘤缩小（箭头）；
图C中CT检查发现CAR-T治疗后患者9的胸腔积液吸收和肺部病变明显消退。
在2018年3月，解放军总医院韩卫东教授的团队公布了利用EGFR CAR-T技术治疗胆道系统肿瘤的初步结果。此次纳入的患者均为EGFR强阳性（＞50%的癌细胞表达EGFR）的不可切除的胆道系统恶性肿瘤患者，共纳入19例患者，包括胆管癌14例，胆囊癌5例。研究结果显示，17例患者可评估，其中1例胆管癌患者的肿瘤完全消失，截止到目前疗效已经保持了22个月，尚未发现疾病复发。10例患者疾病稳定，疗效保持2.5~15.5个月，中位无进展生存期为4个月。
CART-RGFR细胞治疗之前和1、3、10和15个月患者1的CT扫描图像。红色箭头表示原发肿瘤和腹膜后淋巴结转移。在研究中有10例患者在化疗预处理中出现3~4级的副作用，经积极处理均可恢复正常。这是中国人自主研发的针对实体瘤的CAR-T第一次报道不错的临床疗效。极度恶性的胆管癌患者，首次出现了完全缓解，可喜可贺！
据2018年中国癌症统计报告显示：我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第3及第5位，其中新发病例37.6万，死亡病例19.1万。
然而不幸的是，多数患者在确诊时已属于中晚期。手术仅作为对患者的姑息治疗方法，或是仅用于消除对患者影响较大的症状，而以辅助治疗为主，一般治疗的预后都不理想。自从肿瘤免疫治疗成为第四种癌症治疗方法，研究者们逐渐将目光投向近几年来的热门疗法——CAR-T疗法。小编根据众多临床研究整理出结直肠癌中CAR-T细胞疗法的潜在靶点，主要包括抗4-1BB（ANTI-4-1BB）、癌胚抗原（CEA）、GUCY2C、TAG-72、EpCAM、上皮糖蛋白40（EGP40）、NKG2D、HER-2、重组人干扰素α/β受体1(IFNAR1)、prominin-1（CD133）、上皮糖蛋白2（EGP-2）。
其中结直肠癌的有效靶点GUCY2C是近期研究热门，中国有一项针对7名患者的小型 CAR-T 研究，以结肠癌标志物GUCY2C为靶点。该研究发现，2~3 例患者出现部分缓解和疾病稳定。
关于详细的CAR-T疗法治疗结直肠癌的临床研究请详细参照文章：实体瘤CAR-T疗法全新升级！抗癌效果翻倍！多种新型靶标挑战结直肠癌！
随着2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛被美国FDA获批上市，首先对符合其适应症的患者又增加了一种新的治疗选择，也就多了一份治愈的希望。其次，这三次的获批意味着CAR-T疗法已经被国内环境所接纳，未来更多CAR-T产品或适应症的研发及审批都将得到提速，让我们拭目以待CAR-T疗法带来的更多新惊喜！
无癌家园提醒患者
国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的三款CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞、TCR-T细胞治疗、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。
参考文献
https://www.biospace.com/article/releases/poseida-therapeutics-to-present-interim-results-from-phase-1-trial-of-p-psma-101-at-asco-genitourinary-cancers-symposium/