近几十年来，医学研究者们都试图利用人类免疫系统的自然力量来对抗癌症，寻找绕过肿瘤用来阻止癌症防御系统的方法。癌症疫苗作为免疫疗法的一种形式，通过刺激或恢复人体自身的免疫系统，来防止癌症发展或杀灭现有的肿瘤。随着医学的进步，个性化新抗原疫苗已成为精准医疗的目标之一，被全球的生物医药公司争相研究。正是由于新抗原癌症疫苗的个性化特质，国内外学者都纷纷将精力投入到癌症疫苗研发领域，使之有望成为癌症免疫治疗下一个重大突破口。
疾病控制率为71.4%！个性化癌症疫苗对泛癌种晚期实体瘤疗效显著
浙江邵逸夫医院研究团队设计了一种基于肽的新生抗原疫苗iNeo-Vac-P01，并进行了一项前瞻性临床试验，共纳入22例标准治疗失败的泛癌种晚期实体瘤患者。利用iNeo人工智能疫苗设计平台、个体化多肽药物制备及质控体系为每例患者定制了iNeo-Vac-P01疫苗。经治疗后，结果显示，22例晚期恶性肿瘤患者中，20例无不良反应发生或有轻微不良反应。疾病控制率为71.4%，中位无进展生存期为4.6个月而中位生存期中位数未达到。研究表明，对于晚期实体瘤患者来说，iNeo-Vac-P01单药治疗是可行且安全的。它可以诱导T细胞介导的针对肿瘤新生抗原的免疫应答，可能具有良好的抗肿瘤疗效。2022年9月29日，《Frontiers in Immunology》杂志发表了一项临床研究，结果显示，如果晚期泛癌种患者在接受iNeo-Vac-P01治疗前6个月进行局部射频消融治疗（RFA），则能够进一步改善肿瘤微环境并提升临床疗效。该研究共纳入28例癌症患者，其中10例在接种疫苗前6个月接受了RFA治疗（A组），18例未接受RFA治疗（B组）。与B组相比，A组患者的中位无进展生存期（4.42个月 vs 2.82个月）和中位总生存期（20.18个月 vs 10.94个月）均显著延长。为进一步评估iNeo-Vac-P01的应用能否改善RFA治疗后患者的临床反应，在试验中接受RFA联合iNeo-Vac-P01治疗的患者（A组）与同期接受RFA治疗的结直肠癌患者（B组）进行比较，结果显示：联合治疗的A组中位总生存期为21.27个月，而B组为11.55个月，结果表明在接受RFA后接种iNeo-Vac-P01疫苗能够显著改善结直肠癌患者的总生存期！如何寻求个性化癌症疫苗治疗>>面前无癌家园正有一项个性化新抗原疫苗联合PD-1治疗实体瘤的临床试验正在进行中：大致纳入标准：1.年龄≥18岁；
2.经病理和/或细胞学明确诊断的标准治疗失败（治疗后进展或不能耐受）晚期恶性实体肿瘤患者；
3.可以提供1年以内肿瘤组织样本可供肿瘤新抗原检测；
4.状态评分ECOG为0~1分，肿瘤可测量病灶至少1个
若想参加该试验的患者，可以先将病理报告、治疗经历及出院小结等资料提交至无癌家园医学部（400-626-9916）进行初步评估。
国内首款！个性化肿瘤新抗原疫苗LK101注射液获批临床！
2023年3月15日，据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，北京立康生命自主研发的个性化肿瘤新抗原疫苗——“LK101注射液”的新药临床试验申请（IND）获批（受理号：CXSL2200612），用于治疗晚期实体瘤。据无癌家园获悉，这款产品是国内首个获批进入临床阶段的个性化肿瘤新生抗原疫苗，也是首个获批进入临床阶段的完全个性化的mRNA编辑产品，是国内mRNA肿瘤疫苗领域的里程碑事件。2022年12月22日，LK101注射液提交新药临床研究申请（IND）并获受理。这款个性化肿瘤新生抗原疫苗采用的是mRNA-DC（mRNA-树突状细胞）疫苗的形式，通过编码肿瘤新生抗原的mRNA体外转染树突细胞疫苗，兼具了mRNA疫苗和DC疫苗的优势。这款疫苗不仅安全性高、耐受性好，还能使患者获得长期的抗癌效应。在2018年国内开展的LK101注射液治疗术后肝癌患者的临床试验中显示，LK101 注射液具有良好的安全性和耐受性，且未出现I级以上与药物相关的不良反应，所有患者均检测到体内抗肿瘤新生抗原免疫反应的激活；实验组受试者术后复发率和生存率均表现出明显优势。针对HPV阴性头颈癌患者，个体化新抗原疫苗TG4050表现优异
在2023年ASCO大会上，Transgene和NEC公司发布了关于个体化新抗原癌症疫苗TG4050治疗HPV阴性头颈癌患者的1期临床试验的新数据。分析显示，试验中所有接受TG4050治疗的患者都产生了特异性免疫反应，正如额外免疫学测试的结果所证明的那样，并迄今为止保持无病状态。TG4050 是一种针对实体瘤开发的个体化免疫疗法，基于病毒载体个体化免疫治疗平台技术，并由NEC长期积累的人工智能（AI）专业知识提供支持。值得一提的是，此次公布的数据显示，即使是已经被确认为PD-L1阴性或低表达的患者，也同样有理想的表现。截至2023年5月，头颈癌1期试验中已有32例患者进行了随机分组。所有接受TG4050治疗的16例患者保持缓解状态，中位随访时间为10.4个月。而对照组中有2例具有相似特性的患者产生复发，另外2例患者也表现出生化复发的迹象。至今为止，该疫苗展现良好耐受性，没有相关严重不良事件的发生。Transgene和NEC计划该试验将在2024年中期实现18个月的中位随访，并进一步准备在2023年下半年启动头颈癌II期辅助试验。
无癌家园小编今天要科普一个爆款的免疫治疗新概念：Neoantigen（新抗原）。众所周知，癌细胞是从正常细胞癌变而来，本来就属于人体内的一份子，只是经不起“糖衣炮弹”的诱惑，腐化堕落了，会潜伏在人体内“伪装”成正常细胞，千方百计误导防御机制，如果成功躲过防御机制的追击，癌细胞就会在正常组织上扎根，经过漫长的发展时间后，最终形成癌症。然而正常细胞要癌变，必须要积累足够多的致癌突变，由这些致癌突变制造产生的癌蛋白，为癌细胞所特有，而并不存在于正常细胞上。而肿瘤新抗原是由癌细胞基因突变产生的特异性抗原，在正常细胞中不表达，可激活CD4+T和CD8+T细胞产生免疫反应，抑制肿瘤生长；其免疫原性高、抗肿瘤免疫持续时间长、不易耐受；其靶点是肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA），只杀伤癌细胞，是一种个体化精准细胞免疫治疗。设计肿瘤疫苗最关键的步骤是要找到正确的抗原。肿瘤抗原在传统上分为肿瘤相关抗原 (TAA) 和肿瘤特异性抗原 (TSA) 。肿瘤相关抗原是一类同时表达在肿瘤细胞和正常细胞表面的抗原。由于生长的需要，肿瘤细胞可能会在其表面过度表达某些抗原，这种表达水平的差异就会给患者一定的“治疗空间”。因此通过识别并攻击这类抗原也可以达到“多杀敌，少伤己”的效果。
而肿瘤特异性抗原顾名思义是正常细胞不存在的，肿瘤细胞特有的一些抗原，通过免疫应答可以精准地杀伤肿瘤微环境中的癌细胞而不会产生误伤正常细胞的副作用。因此，这类抗原应该是肿瘤免疫治疗最理想的靶点。
癌症疫苗是一种主动免疫疗法，是肿瘤免疫疗法领域的重要组成部分，通过刺激或恢复人体自身的免疫系统，来防止癌症发展或杀灭现有的肿瘤 。癌症疫苗主要包括细胞疫苗、DNA 疫苗、mRNA疫苗、多肽疫苗、树突状细胞疫苗、纳米疫苗等。除了HPV疫苗是知名的预防性癌症疫苗外，Provenge（sipuleucel-T）是FDA批准的唯一一种由患者自身免疫细胞制成的前列腺癌免疫疗法，自此开创了肿瘤免疫治疗的新时代。
新抗原疫苗最大优势：根据患者肿瘤组织突变抗原“量身定制”
个体化新抗原疫苗以基因测序为基础，针对每位患者不同突变位点的、包含多个位点的、个体化的“高级定制”疫苗。 与传统疫苗相比，个体化新抗原疫苗最大的优势是，传统疫苗受HLA（人类白细胞抗原）和抗原表达的双重限制，适用疫苗的患者受限；而个体化新抗原疫苗是针对每位患者肿瘤组织突变抗原“量身定制”的疫苗，即使仍受患者HLA限制性的一定影响，但能保证每位患者有其特定疫苗，最大限度纳入肿瘤患者。其能够激发自体免疫系统对肿瘤细胞进行攻击，能够让更多的患者通过个体化的治疗长期获益。肿瘤新抗原疫苗前景无限，未来可期！
肿瘤治疗性疫苗历经多年发展，其出现称得上是肿瘤治疗领域的一次革命。而新抗原将掀开肿瘤个性化免疫治疗的新篇章，使得患者的免疫细胞如T细胞能够像导弹一样自主追踪和精准攻击肿瘤细胞。多肽疫苗、树突细胞疫苗、mRNA疫苗等不同路径的尝试，已经在恶性黑色素瘤、肺癌、脑胶质瘤等肿瘤治疗领域取得了一定的临床疗效，展示了良好的应用前景（见下图）。
代表性的新抗原肿瘤疫苗临床研究
截至2021年12月31日，在国际临床试验注册平台（clinicaltrials.gov)上注册的新抗原疫苗相关的临床试验共90项。其中，美国49项居首位，中国24项位列第二。在适应证方面，主要集中在突变负荷较高的恶性黑色素瘤(12％)、肺癌(9％)等实体瘤类型中。在疫苗类型方面，一半以上(47项)的临床试验采用的是多肽／蛋白疫苗，其次是树突细胞疫苗(20项)和核酸疫苗(DNA疫苗10项，mRNA疫苗7项)。在研究进展方面，大部分(86项)的临床试验仍处于I期或II期，只有少数几项进入III期。
小编有话说
目前，以新抗原为基础的肿瘤疫苗临床试验正在如火如荼地开展，在不同肿瘤类型中取得疗效突破的好消息也不断传来。个性化新抗原肿瘤疫苗已经在延长晚期实体瘤患者生存期方面展现了不错的实力。
随着肿瘤和免疫相互作用机制的深入理解，肿瘤新抗原疫苗将开启精准治疗的新时代。尽管个性化新抗原肿瘤疫苗的研发和应用还存在诸多的挑战，但是随着对新抗原预测研究的持续深入和验证数据库不断积累，以及树突细胞疫苗、mRNA疫苗等不同路径的尝试已经在临床上得到积极验证，新抗原肿瘤疫苗的研发脚步正在不断加快，预计未来几年将迎来飞速发展，给广大肿瘤患者带来福音。相关文章：你听说过治疗性癌症疫苗吗？10款新型疫苗有望成为拯救癌症患者的希望！
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拓展阅读
除了上述提到的个性化新抗原疫苗外，还有：
1. CAR-T疗法：CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是一种治疗肿瘤的新型精准靶向治疗，只不过机制比PD-1更复杂。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
2. 肿瘤浸润淋巴细胞疗法：TILs疗法，相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗；
3. TCR-T疗法：相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势；
4. CTL疗法：利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。
若想了解更多关于细胞免疫疗法的相关临床试验及临床技术请持续关注无癌家园（400-626-9916）。
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参考文献
1.https://www.nature.com/articles/s41586-023-06063-y2.https://www.mskcc.org/annual-report/2021/brighter-outlook-pancreatic3.https://www.genengnews.com/topics/cancer/vaccine-boosts-car-t-cell-therapy-for-solid-tumors/
无癌家园提醒癌友们国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的三款CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞、TCR-T细胞治疗、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。
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