实体瘤克星来袭！首款TILs疗法震撼上市！国研横扫肺癌、宫颈癌、头颈癌等9大癌种！

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美国国家癌症研究所（NCI）的科学家在《Nature Medicine》杂志上发表的一项研究：一种新的免疫疗法使得仅有几个月生存的晚期转移性乳腺癌女性肿瘤完全消失。

该研究展示了自然发生的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）是如何从患者体内提取，在体外培养扩增并回输给患者以应对抗癌症的。该患者此前曾接受过多种治疗，包括激素治疗和化疗，但都没有阻止癌症进展。治疗后，患者所有的肿瘤均消失不见。22个月后，她仍处于缓解期。

这位癌症患者的肿瘤病灶完全消失得益于一种新型的细胞免疫疗法——TILs疗法，也是今天无癌家园小编要给各位癌友们详细介绍的主角。

疾病控制率高达80%！全球首款TILs疗法Lifileucel获批上市！

2024年2月16日，Iovance Biotherapeutics公司宣布Lifileucel（LN-144）获得美国食品和药物管理局(FDA) 加速批准上市（PDUFA日期为2月24日），用于治疗PD-1抗体治疗后进展的晚期黑色素瘤，商品名为Amtagvi。根据新闻稿可知，这也是全球首款获批上市的TIL疗法，更是首款获批的治疗实体瘤的T细胞疗法，具有里程碑的意义！

▲ 图片来源：FDA官网

Lovance作为目前TILs细胞治疗领域领头羊，早些时候已向FDA启动递交创新型疗法LN-144(Lifileucel）滚动上市申请，用于治疗PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。

本次获批主要是基于全球性的多中心2期研究C-144-01的临床试验数据，试验对象是在之前的抗PD-1/L1治疗和靶向治疗（如适用）期间或之后发生进展的晚期黑色素瘤患者。

数据截止到2022年7月15日，中位随访时间为36.5个月。在153例患者中，独立评审委员会（IRC）根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）为31.4%，其中，9例获得完全缓解（CR），39例部分缓解（PR），71例疾病稳定（SD），27例疾病进展（PD）。在中位随访27.6个月的研究中，中位DOR未达到，41.7%的缓解持续时间≥18个月。中位总生存期（OS）和无进展生存期分别为13.9个月和4.1个月。

图源官网

在队列2（n=66）患者中，ORR为34.8%，5例患者达到CR，18例达到PR，24例达到SD，15例PD；中位随访时间为36.6个月时，中位DOR尚未达到。

在队列4（n=87）患者中，ORR达到28.7%，4例患者达到CR，21例达到PR，47例达到SD，12例PD；中位随访时间为23.5个月时，该队列的中位DOR为10.4个月。

Lifileucel的疾病控制率达到了惊人的79.3%（111/140）。从注射lifileucel到最佳疗效的中位时间为1.5个月，随着时间的推移疗效加深。7例PR患者转化为CR，其中1例患者在最初数据分析后约10个月内转化为CR。

图源官网

在去年12月举办的ESMO免疫肿瘤学大会上，Iovance公布了C-144-01试验的4年随访数据。分析显示，由ICR所评估最长的缓解持续时间为55.8个月，且缓解仍在持续中。

值得一提的是，对lifileucel产生应答患者的肿瘤负荷较小，显示晚期黑色素瘤患者若能及早接受该疗法治疗，有可能增加治疗益处。

目前无癌家园有TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要治疗恶性实体肿瘤等癌种。

有意向的患者若想参加可整理出完整的病理报告、治疗经历、出院小结等再致电无癌家园医学部（400-626-9916），详细评估病情。

国内研发产品层出不穷，横扫多种实体瘤！

Lovance的全球首款获批上市的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi定价为51.5万美元（约合人民币370万）。这在所有上市的免疫疗法中是最昂贵的，如此昂贵的天价让众多病友望而却步。

然而，国内方面，多家公司公布了TILs管线临床获批的好消息。整体而言，能够感受到TILs赛道的热度在持续上升并日趋白热化，国内研究者们也在不断突破创新。

1.百吉生物：BST02

2023年10月26日，百吉生物在实体瘤领域又一重磅产品BST02的I/II期临床试验申请获得美国FDA批准，用于治疗所有类型的肝癌，是全球首款进入临床阶段针对肝癌的TIL细胞治疗药品。

2.君赛生物：GC101

2022年4月24日，君赛生物自主开发的“自体天然肿瘤浸润淋巴细胞注射液（GC101 TIL）”（受理号：CXSL2200070）正式获得NMPA的临床试验默示许可。该产品是全球首个既不需要淋巴细胞清除也不需要IL-2输注的天然TIL细胞治疗产品。

 GC101是君赛生物的首款TIL细胞新药品种，在前期研究者发起的临床研究（IIT）中，展现良好的安全性与有效性。2例受试者达到完全缓解（CR）疗效，3例受试者达到部分缓解（PR）疗效，CR持续时间已分别超过8个月与6个月，初步展示了GC101良好的安全性与有效性。

3.沙砾生物：GT101

2022年4月22日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，沙砾生物自主研发的GT101注射液（受理号：CXSL2200061）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。值得一提的是，GT101是国内首个获批临床的肿瘤浸润淋巴细胞药物（TIL），具有里程碑式的意义！

4.智瓴生物：ZLT-0012023年1月28日，智瓴生物的ZLT-001注射液（受理号：CXSL2200552）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可，适应症为晚期复发或转移性宫颈癌，这是华南区首个获批临床的TIL药物，也是第三家在国内获批临床的TIL企业。5.天科雅生物：HV-101

2023年1月29日，据CDE官网公示，天科雅生物医药科技有限公司提交的"HV-101注射液"获得临床试验默示许可，适应症为晚期复发或者转移性实体瘤（受理号：CXSL2200574）。

6.君赛生物：GC2032024年2月6日，上海君赛生物自主研发的“GC203 TIL细胞注射液” 的新药临床试验（IND）申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理。
据无癌家园小编获悉，官方披露到，GC203为基因修饰TIL细胞药物，拟用于治疗晚期实体瘤。GC203是君赛生物第二款申请注册临床的TIL细胞新药，也是全球首个基于非病毒载体开发的TIL新药品种！第一款是之前无癌家园小编报道过的 GC101，同样也是用于治疗实体瘤的细胞新药。
与GC101一样，GC203无需清淋、无需IL-2注射联用，在普通病房便可完成整个治疗，预计单例患者便可节省15万+左右的配套临床费用，将大幅提升基因修饰TIL疗法的可及性。
据官方透露，在针对卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌等妇科肿瘤的临床研究中，19例接受该候选产品治疗并可评估的晚期肿瘤患者中，肿瘤明显缩小，且长期缓解，疾病控制率（DCR）达84.2%，客观缓解率（ORR）为42.1%。让我们共同期待日后GC203将会给大家带来更多的惊喜！7.沙砾生物：GT201

2023年7月11日，沙砾生物的第二款产品GT201，正式获得国家药品监督管理局的临床试验默示许可，成为国内首款进入注册临床试验的基因编辑型TIL药物。

GT201在体内外均表现出较传统TIL更强的增殖能力、肿瘤杀伤、细胞因子释放和更好的存续性，并可以降低对于IL-2的依赖性，从而克服传统TIL产品所面临的挑战，优化并提升传统TIL产品的功能和存续，并潜在降低临床应用中IL-2的使用剂量。此外，首个人体试验显示，GT201在多个晚期实体瘤患者体内均表现出良好的安全性，并展示出稳定的扩增和初步临床疗效。

8.沙砾生物：GT316TILs的适应性细胞治疗在多种类型的实体瘤中表现出良好的治疗效果，并显著延长了晚期患者的生存期。然而，在制造过程中快速扩增后的最终TIL产品的 "易衰竭 "表型，以及肿瘤微环境（TME）中各种免疫抑制机制的存在，损害了TIL输注后的持久性和抗肿瘤功效。
而沙砾生物在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，介绍了其下一代TIL疗法GT316，据报告称，该疗法能够解决TIL细胞在增殖过程中的衰竭，并保持疗效。9.西比曼生物：C-TIL0512022年10月，西比曼生物宣布FDA批准了公司新型TIL疗法C-TIL051的IND申请，适应证为PD-1抗体难治或复发的晚期非小细胞肺癌。
C-TIL051使用了西比曼生物专有的工艺，比传统制造方法生产的TIL更快、更有效地在人体内达到临床剂量。
从适应症布局看，多条管线对应多种适应症，覆盖黑色素瘤、非小细胞癌、宫颈癌、肺癌、头颈部鳞状细胞癌等广泛实体瘤癌种。10.华赛伯曼：HS-IT1012023年11月29日，华赛伯曼宣布，公司自主研发的首款TIL细胞1类新药——HS-IT101注射液（受理编号：CXSL2300599）用于治疗晚期实体瘤的IND申请获得NMPA临床试验默示许可。
HS-IT101是华赛伯曼自主研发的自体天然加强TIL产品，该产品是华赛伯曼首款获批进入临床的产品，预计在今年1月启动Ⅰ期临床试验。11.蓝马医疗：LM1032023年7月13日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，Medpark园内企业苏州蓝马医疗技术有限公司（以下简称：蓝马医疗）LM103注射液（TILs）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。据无癌家园悉，这是国内TIL领域首个使用滋养细胞（Feeder）工艺的临床许可。12.劲风生物：TILs疗法2022年2月10日，劲风生物宣布其TILs疗法产品获得美国FDA批准进入临床一期。劲风生物成为国内首家TILs疗法产品获批进入临床的TILs疗法研发企业。13.翊寿科技：自体肿瘤浸润淋巴细胞注射液根据CDE官网，武汉翊寿科技和海南翊寿科技联合申报的1类新药“自体肿瘤浸润淋巴细胞注射液”已于2023年获批临床，拟开发用于肝癌等实体瘤的治疗。14.卡替医疗：超强型TIL

2023年5月29日，卡替医疗的广谱抗癌细胞药物ScTIL——外周血来源的超强型类TIL细胞技术亮相2023年中关村论坛。

ScTIL技术是针对实体瘤的免疫细胞疗法，在外周血循环类TIL（cTIL）细胞的基础上负载靶向PD-L1的增强受体及CD19 CAR扩增因子，具有不限癌种、不限分期、不限肿瘤突变负荷的潜力和绝大多数肿瘤患者都适用的优势，且安全性和疗效较好。

15.毕诺济：BEN101BEN101 注射液是专注于实体瘤领域的毕诺济（上海）生物技术有限公司自主研发的自体肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）注射液，属于过继细胞疗法 (ACT)，主要研究人群为晚期复发或转移性实体瘤（卵巢癌、宫颈癌、肾细胞癌和尿路上皮癌）。

量身定制，TILs疗法精准杀灭肿瘤细胞

TILs疗法作为一种新型的免疫治疗方法，简单来说就是先从患者身上获取的肿瘤组织，掌握敌军的情报，然后将战斗力极强的T细胞分离出来，经过改造和培训，变成我军势力，再放回敌营继续战斗。

其实，TILs疗法尤其独特之处，与一般的细胞免疫疗法有很大的差别，被认为是为患者“量身定制”。

1

免疫细胞来源不同

TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液。这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。

2

利用突变精准识别癌细胞

这种新型的疗法不是简单的扩增回输，而是要确定患者病例中特定的突变，之后利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T细胞，最后提取出专门患者肿瘤中细胞突变的T细胞，这些细胞具有精准识别癌细胞的能力。

3

联合PD-1抑制剂效果更佳

这些免疫细胞经过体外培养后，重新注入到患者体内。同时，研究团队联合使用了免疫增强药物白细胞介素2和另一种“明星抗癌药”PD-1抑制剂Keytruda，Keytruda即属于另一种免疫疗法免疫检查点阻断，在某些癌症中有显著的效果。

 小编有话说

目前，全球已经开展了TILs疗法针对转移性黑色素瘤、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、复发性或难治性卵巢癌、骨肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、胸膜间皮瘤等多种实体瘤的临床试验，TILs疗法在治疗包括转移性黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、宫颈癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤方面都展现出了临床价值。

此外，对于PD-1耐药的患者，接受TILs疗法也有显著疗效，无癌家园小编曾报道过关于TILs疗法联合PD-1让晚期转移性肺癌患者完全缓解的案例。

综上所述，TIL疗法在治疗实体瘤方面具有一些独特的优势，但仍面临一系列挑战。肿瘤免疫抑制微环境仍然是TIL治疗的主要障碍。此外，在有效肿瘤反应性 T 细胞的分离和扩增方面仍有相当大的改进空间，仍然需要探索替代联合疗法。
拓展阅读

除了上述提到的肿瘤浸润淋巴细胞疗法外，还有：

1. CAR-T疗法：CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是一种治疗肿瘤的新型精准靶向治疗，只不过机制比PD-1更复杂。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

2. 树突状细胞疫苗：一群异质性的免疫细胞，抗原提呈功能最强, 是唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原递呈细胞，因此也称为免疫系统的“哨兵”。

3. TCR-T疗法：相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势；

4.CAR-NK疗法：2020年,CAR-NK免疫细胞治疗曾被权威学术期刊《自然-医学》纳入度生物医学领域的十代瞩目进展之一。在实体瘤方面优势较为突出！

5. CTL疗法：利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。

若想了解更多关于细胞免疫疗法的相关临床试验及临床技术请持续关注无癌家园（400-626-9916）。

本文为无癌家园原创，转载需授权！

参考文献

1.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-cellular-therapy-treat-patients-unresectable-or-metastatic-melanoma

2.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3264384/3.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3131487/4.https://www.iovance.com/5.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35727633/





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无癌家园提醒癌友们

国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的三款CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞、TCR-T细胞治疗、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。

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