实体瘤靶点GPC3进展几何？竞争之下，谁是赢家
2022年4月1日/医麦客--星耀研究院新闻 PharmaBIGStar News/--3月22日，科济药业(股票代码：2171.HK)发布了2021年度业绩报告,积极进展除了核心管线靶向BCMA的候选CAR-T细胞疗法CT053、靶向CLDN18.2蛋白质的自体CAR-T细胞候选产品CT041之外，又首次出现了两个靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖(Gypican，GPC3)的候选产品CT0180及CT0181。至此，科济药业已布局3个GPC3的候选CAR-T候选产品。
今天，我们来回顾下这个靶点为何值得科济药业“重金投入”，此外还有哪些企业在布局。
表达显著差异，GPC3或成实体瘤理想靶点
硫酸乙酰肝素(HS)蛋白聚糖是由核心蛋白和与之相连的硫酸乙酰肝素糖链组成，广泛分布于细胞膜和细胞外机制中。而Glypican-3(GPC3)则是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族的成员，并通过细胞膜上的糖基磷脂酰肌醇锚定连接于细胞表面。
GPC3表达于正常胚胎组织中，而在成年人正常组织中表达非常低或不表达。同时，GPC3在不同肿瘤组织中的表达存在显著差异，在子宫癌、恶性间皮癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤中低表达或者不表达，而在肝细胞瘤(HCC)、非小细胞肺癌、卵巢透明细胞癌(OCCA)、特殊型胃癌(GC)等肿瘤中为特异性高表达。
这一正常组织局限性表达而在特定肿瘤中特异性高表达的特点使GPC3成为研究人员开发针对特定类型的实体瘤免疫疗法的一个理想靶点。
群英竞逐，首落谁家
全球范围内，暂无GPC3靶向的药物获批上市，而针对GPC3靶点已有多款候选药物正处于临床开发阶段，类型涵盖单克隆抗体、双特异性抗体、肿瘤疫苗、CAR-T细胞产品等。据不完全统计，目前处于临床阶段的GPC3药物共24个，其中临床II期2个，临床I/II期5个，临床I期17个。候选药物的类型以CAR-T细胞疗法为主，适应症均为实体瘤，且以肝细胞癌为主。
▲ 星耀研究院制图
Codrituzumab(GC33)是首个靶向GPC3的抗体，但在针对晚期肝细胞癌的临床试验中，并未展现出令人兴奋的疗效。据临床二期试验(NCT01507168)的结果显示,GC33与安慰剂作对照在患者的总生存期和无进展生存期上均没有显著差异。
而在2021年6月，中外制药重启了GC33的Ⅰ期临床研究，适应症为实体瘤，并通过更高的药物剂量、更精确患者群体的筛选来调整此次临床试验的设计，以期改善GC33的临床结果。并在此基础之上开发了另外一个靶向GPC3/CD3的双抗分子ERY974，目前正处于临床I期试验阶段。此外，靶向GPC3治疗HCC的肿瘤疫苗GPC-3298306也已进入临床II期，但暂时无法查询到相关试验结果。
GPC3 CAR-T疗法
BOXR1030是SOTIOBiotech BOXR™平台的首个候选产品，临床前研究已经确定了BOXR1030的“bolt-on”转基因的作用机制，并且证明了BOXR1030对抑制性肿瘤微环境具有抗性，与传统的GPC3 CAR-T细胞对比，在低氧和低葡萄糖条件下，均显示出T细胞增殖得到改善，具有更好的肿瘤杀伤能力。
此外，在动物分离出的肿瘤浸润淋巴细胞中，对比对照细胞，BOXR1030对功能障碍的抵抗力更强，并且衰竭的标志物更少。作为进展较快的一款GPC3CAR-T疗法，BOXR1030的试验结果令人期待。
吉凯基因研发的GB5011是一款靶向GPC3的CAR-T疗法，目前正在进行探索性临床I/II期研究，但吉凯基因目前暂未向CDE提交临床申请。
药明巨诺依靠优瑞科ARTEMIS®及E-ALPHA®先进的技术平台，开发了用于治疗HCC的JWATM204，目前由优瑞科在美国根据临床研究用新药(IND)上市申请进行I/II期试验。
靶向GPC3候选药物数量最多的科济药业目前有3款产品。其中CT011是全球首个靶向GPC3 CAR-T细胞治疗肝细胞癌的药物。据治GPC3阳性的HCC患者I期临床试验结果显示，患者的ORR率达20%，在13例可评估的受试者中，3年、1年及6个月的总生存率分别10.5%、42%和50.3%。目前，CT011已经在中国启动了一项I期临床试验，旨在评估其在GPC3阳性晚期HCC患者中的安全性、细胞动力学和疗效。
另外首次亮相的CT0180和CT0181都是自体T细胞产品，CT0180被设计为表达靶向GPC3抗体融合T细胞受体(aTCR)的融合蛋白，在临床前研究中显示出了过继性细胞疗法的安全性及适用性。CT0181则被设计为靶向GPC3抗体融合T细胞受体共表达IL-7细胞因子，在临床前研究中展现了卓越的抗肿瘤功效。
未来大有可为
尽管目前研究者们还未完全揭示GPC3的肿瘤作用机理，但随着对GPC3靶向药物的研究逐渐深入，相信在未来，GPC3有更加广阔的应用前景，其靶向性的药物将惠及更多患者。