驱动与监管并行，细胞疗法获良性发展
2022年4月21日/医麦客--星耀研究院新闻 PharmaBIGStar News/--近年来，随着多款产品的上市，细胞疗法赛道的发展如火如荼。同时，细胞疗法的研发是知识密集型产业“技术迭代”很快，为了使细胞疗法得到健康有序的良性发展，国家各级政府和部门陆续出台了一些相应的法规，对这个行业的快速发展给予肯定，同时也进行必要的监管。
政策支持下，细胞疗法赛道”好花开一树“
2021年2月9日，卫健委在《对十三届全国人大三次会议第4371号建议的答复》中表示，“一直鼓励和支持干细胞、免疫细胞等研究、转化和产业发展。干细胞、免疫细胞等细胞制剂具有明显的药品属性。国家药品监管部门已经为相关制剂通过药品审批制定配套政策，审批后可以迅速广泛应用，既有利于保障医疗质量安全，又有利于产业化、高质量发展。”此《答复》加强了细胞疗法的“药品属性”的内涵。
▲图1 2021~2022有关细胞疗法的政策法规
而同年2月，CDE《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则(试行)》，对免疫细胞治疗的研发做了规范。2022年1月，药监局发布《药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录(征求意见稿)》，则从细胞产品生产的各个环节树立标准，提供参考。种种举措表明，实行卫生部门监管的“医疗技术”和药品监管部门作为“药品”进行审批的“双轨制”有合并为“药品线”的“单轨制”的可能。
▲图2 免疫细胞疗法政策和监管历程图谱
而这些规范为细胞疗法提供了标准，许多企业在对照标准后就可以找到自己的位置，以针对性地提高研发效率。在这些政策法规作为积极要素的驱动作用下，2021年6月22日，复星凯特靶向CD19治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)的CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液在中国的上市申请获得NMPA批准，成为国内首个获批上市的CAR-T细胞治疗药物。同年9月，药明巨诺同样针对CD19靶点的瑞基奥仑赛注射液正式获批上市，用于治疗经过二线或以上全身性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤。
如果说阿基仑赛、瑞基奥仑赛的上市让人看到了国内细胞疗法行业里程碑式发展的话，那么2022年2月28日，传奇生物靶向BCMA治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的CAR-T细胞产品西达基奥仑赛(cilta-cel)正式获FDA批准上市，更让人感到国内企业已迈入全球免疫细胞疗法领域第一方阵的自豪。
目前国内细胞疗法的临床试验数量已超过美国，处于“井喷”状态是行业近年来的共识，国内的科济、亘喜、驯鹿、信达、博生吉医药等一大批布局细胞疗法赛道企业的候选产品接连获得美国、欧盟的“突破性疗法”、“孤儿药”、“优先药物计划”等认定，可谓“好花开一树”。
必要的监管，让细胞疗法有序健康发展
2022年1月29日，CDE针对CAR-T产品涉及的临床风险，发布《嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗产品申报上市临床风险管理计划技术指导原则》，很明显是为防范CAR-T产品的风险提供预警标准。此《原则》主要对申报上市风险管理计划的多个方面作出了阐释，十分详细到位，包括安全性说明、药物警戒活动、上市后有效性研究计划、风险最小化措施。
➤ 安全性说明：主要包括适应症流行病学、重要的已确认风险、重要的潜在风险、重要的缺失信息等，涉及CRS、ICANS等常规风险和生产、运输、处理、给药随访各个环节可能存在的风险。
➤ 药物警戒活动：包括常规药物警戒活动、特殊药物警戒活动等，主要关注药物的不良反应。
➤ 上市后有效性研究计划：包括多种强制性和非强制的有效性研究，是为长期保持对产品安全性的监控的策略，而产品研发人员最有条件进行此研究。
➤ 风险最小化措施：包括常规风险最小化措施、额外风险最小化措施等，主要涉及说明书中不良反应、注意事项等传递过程中的风险，以及评估医疗机构，培训医务人员过程中应采取风险最小化措施。
而CAR-T细胞的基础性风险与基因修饰风险息息相关，相关政策法规在2021年11月就发布过，即《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则(试行)》，是在2017年CDE《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》(试行)的基础上，根据当前对基因修饰细胞治疗产品新的科学认识，提出的非临床研究和评价。
其内容从总体考虑、非临床安全性、非临床有效性与概念验证、动物模型选择、非临床药代动力学等方面进行阐述。其中非临床安全性主要涉及一般考虑、转基因表达产物的风险评估、插入突变风险评估。
➤ 一般考虑：主要指常规基因修饰存在的安全性因素，如临床适应症、细胞来源、基因修饰技术、作用机制、有效性等。
➤ 转基因表达产物的风险评估：基于生长因子等转基因产物存在安全风险，此《原则》指导对基因表达持续水平和时间、分布部位、功能活性进行考虑。
➤ 插入突变风险评估：由于CAR-T细胞既是细胞疗法产品，又有基因治疗的属性(通过慢病毒等将CAR导入T细胞,发挥杀伤效果。)，因此也需要考虑插入位点风险评估的各个方面(载体整合特征、载体设计、细胞载体拷贝数等)。
细胞疗法赛道的发展有目共睹，正确的驱动力和有力地监管能预防安全性问题的发生，有助于引导行业走向可持续发展。当前的监管政策和监管环境，已大大促进了细胞疗法、基因疗法等创新型方法在中国的快速发展，相信后续卫健委、药监局及CDE也会继续及时推进。