TIL疗法：“十年成长岁月”，现在正跑步上市（二）
2022年4月21日/医麦客--星耀研究院新闻 PharmaBIGStar News/--上文讲到了TIL疗法的发展历史、原理及制备流程。目前，TIL疗法凭借其可以识别一系列肿瘤抗原、能够处理肿瘤异质性、毒性低等在治疗实体瘤方面具备的显著优势而被应用于针对实体瘤的多项临床研究中。
TIL疗法全球概况一览
在2011年至2020年共10年间，全球共有79项TIL临床试验，包含了22种TIL候选产品。2018年和2019年的试验数量达到顶峰，可能来自于Iovance的TIL产品LN144和LN145两次II期试验的成功。
▲ 2011年至2020年TIL疗法临床试验状况
在这79项临床试验中，有17%(13/79)的试验项目已经完成，54%(43/79)的试验正在进行中，其余的试验已经结束或者终止。从试验分布区域来看，美国凭借着51%(40/79)的试验数量占比位居第一，占据“半壁江山”；中国则以15%(12/79)的试验数量占比位列第二；其次是丹麦，有8%(6/79)的试验在该国进行。
▲ TIL疗法项目状态及区域分布
在临床试验中，TIL疗法主要作为二线治疗方案进行试验，其次是作为一线疗法。而从末线到一线，甚至扩展到辅助手段均有研究涉及。在适应症方面，这些试验涵盖20余种不同肿瘤类型，其中黑色素瘤是临床试验针对的头号肿瘤类型，试验数量多达41项，占总数的51.9%，接下来的三项明确肿瘤类型是非小细胞肺癌、卵巢癌和头颈癌。
▲ TIL疗法作为不同治疗手段分布及适应症研究
TIL疗法进展几何
到目前为止，TIL疗法在转移性黑色素瘤和晚期宫颈癌中已经显示出了令人振奋的临床效益，甚至在对免疫检查点抑制剂治疗无效的患者中亦是如此。同时，在非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌方面也有初步成效，并且针对其他适应症的临床研究也正积极展开。
▲ 临床阶段TIL疗法汇总
在全球范围内，进展最快的当属Iovance Biotherapeutics(纳斯达克股票代码:IOVA)的Lifileucel(LN-144)，目前其已经完成临床II期，进入到了上市前的关键性临床试验阶段。并且，Lifileucel已经在2015年和2018年分别获得“孤儿药”资格认定和突破性疗法认定。据悉，此前Lifileucel针对晚期黑色素瘤的BLA申请曾遭到FDA的两次推迟，时间分别是2020年10月和2021年5月，推迟主要是出于监管方面对于TIL疗法的上市抱有的谨慎态度，要求Iovance公司提供更多的CMC数据。
一项关于Lifileucel治疗晚期转移性黑色素瘤患者的II期临床试验结果显示，66例接受过PD-1治疗的晚期黑色素瘤患者的总体客观反应率(ORR)达到36.4%，其中完全缓解率(CR)为4.5％，部分缓解率(PR)为31.8％，疾病控制率(DCR)高达80.3％。此外，Lifileucel针对宫颈癌、头颈癌的临床试验也正积极展开中。
近日，Iovance公司宣布，美国FDA已于2022年4月1日就Lifileucel的生物制品许可申请(BLA)给出积极反馈，公司预计将申请在2022年7月进行pre-BLA会议，并在2022年8月之前完成LifileucelBLA的递交，如果此次能够顺利获批，Lifileucel将成为全球首款TIL疗法。同时，Iovance还宣布，计划将在2022年末启动一项关于Lifileucel联合PD-1单抗Pembrolizumab用于治疗免疫检查点抑制剂(ICI)初治前线转移性黑色素瘤的III期研究。
值得一提的是，作为该行业的“领头羊”，Iovance的LN-145、LN-145-S1(PD-1选择性TIL疗法)、LN-144-Gen 3(第三代TILs疗法)均已经进入临床II期试验阶段。
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此外，紧随其后的是Instil Bio的ITIL168，目前处于临床II期试验阶段。2021年4月，FDA授予ITIL-168“孤儿药”称号，用于治疗Ⅱb-Ⅳ期的黑色素瘤患者。一项公布在2021年AACR(美国癌症研究协会)大会上的ITIL-168回顾性研究数据显示，21位晚期黑色素瘤患者在接受ITIL-168治疗后，ORR为67%。其中CR为19%；PR为48%；DCR高达86％。且在数据截止(中位随访时间52.2个月)时，达到CR的4名患者依然生存，经检查体内不再有癌细胞。
而国内TIL疗法的进展稍慢于国外，目前仍处于临床I期试验阶段。沙砾生物、君赛生物、劲风生物、智瓴生物的TIL疗法候选产品均已获批IND。其中，劲风生物的临床试验申请获美国FDA批准，其余获批均在中国。
创新无止境，探索TIL疗法新技术
随着TIL疗法研究的持续深入，其技术也在不断更新。常规的TIL疗法通常需要高剂量的IL-2来维持生长和活性，但同时高剂量的IL-2容易引发全身毒性，这大大限制了TIL的临床应用。此外，TIL在体内的持久性和肿瘤微环境的免疫抑制也是TIL疗法需要解决的问题。
为了降低大剂量IL-2的毒性，提高常规TIL的体内存活率和杀伤功能，新一代TIL产品正在积极研究中。新一代TIL目前主要是通过病毒转导过表达感兴趣的基因，或通过CRISPR或TALEN等技术敲除目标基因来改良TIL疗法。然而，新一代TIL疗法的发展也面临一些重大挑战，诸如：由于TIL的细胞组成和生长速度与PBMC不同，基因编辑可能在技术上很难实现；此外，在TIL中选择合适的靶基因也是一个关键且具有挑战性的问题。
到目前为止，新一代TIL的临床尝试主要集中在使TIL过表达如IL-2和IL-12等细胞因子。在一项I/II期试验中，导入IL-2的TIL在体外的存活率增加，但在体内的持久性和临床疗效几乎没有改善，ORR率仅为17%。
而另一项使用转导了IL-12的TIL的I期实验结果则在转移性黑色素瘤患者中显示出良好的临床疗效，实现了63%的ORR。且该工程化的TIL可以减少细胞的使用数量，相比传统减少了10-100倍。同时，实验中也观察到患者血清中IL-12和IFN-γ的异常升高，安全性方面仍有待提升。
因此，在新一代TIL疗法进入临床之前，需要对其进行全面的安全性和功能评估。除了体外表征外，还需要建立动物模型，以便更好地了解修饰后的TIL在体内的持久性、功能以及毒性方面的问题。