国内iPSC已进入临床阶段，现在压力给到上下游产业链了
2022年5月9日/医麦客--星耀研究院新闻 PharmaBIGStar News/--上文汇总了全球21条iPSC临床试验信息并展示了总体研发进展。目前，全球的iPSC临床试验所涉及的适应症主要集中在眼科疾病、心脑血管疾病、神经性疾病、肿瘤免疫细胞治疗等领域。随着临床试验的逐步推进，iPSC产业链建设的关注度也与日俱增。
当前，国内大部分iPSC候选产品还处于临床前研究阶段，生产、质量检测、临床申报标准等尚待完善，暂未形成较成熟的产业链。而日本和美国的整体进展较快，在产业化方面或将给中国的企业、医院及监管部门带来一定的参考经验。
以iPSC相关的企业富士胶片为例，其在2015年收购了Cellular Dynamics International；2017年收购了第一个使用iPSC衍生产品(CYP-001)完成I期试验的Cynata Therapeutics的9%股权；2018年收购了全球领先的细胞培养基产品和服务供应商Irvine Scientific；2019年，旗下公司投资2100万美元建设符合美国药品生产管理规范(cGMP)标准的工厂，用于支持iPS细胞产品的合同开发和制造组织(CDMO)；奔着打造闭环生态链的目标，花费超3000亿日元投资或收购了干细胞行业上下游的11家企业，涵盖了研发、临床试验、产业化、商业化。
上下游齐发力，iPSC产业链逐渐完善
在我国，尽管暂未出现这种量级的企业，但iPSC产业的上下游正逐渐形成“合力”。
上游
从科研到生产，iPSC的发展离不开上游对耗材、设备的支持。有研究表明，葡萄糖、谷氨酰胺、ROCK抑制剂、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子-β(TGF-β)超家族蛋白质等物质有利于iPSC的稳定生产。不同因子的稳定性差异较大，加之iPSC本身对培养基的要求较严格，这也对供应提出了一个更高的要求。
据悉，大多数实验室培养hiPSC需要购买商业生产的培养基，每0.5升通常需要花费270美元或350美元。而目前国内大部分的实验室更倾向选择进口的培养试剂。另外，自动化培养操作是提高生产并保证质量的一个重要方面，尽管目前在硬件设施上已经取得进步，并有报道证实了通过灵活培养平台进行并行操作的可能性，但鉴于iPSC培养及分化过程的复杂性，相关的软件程序还在开发中。当下，我国iPSC上游企业及研究机构在推进材料与设备国产化替代过程中仍“任重道远”。
下游
而iPSC的下游则以科研机构和创新生物医药企业为主，着力解决iPSC衍生细胞产品大规模、稳定生产问题。
体外重编程
iPSC通常采自于成年个体的体细胞，而成熟体细胞已经无分化能力，那么进行细胞体外重编程就是极为关键的一步。目前，主要有3种重编程的方法：整合基因组重编程、非整合基因组重编程、化学重编程。传统上，通常不同的手段都是为了导入OCT4, SOX2, KLF4和 c-Myc四种转录因子。而发展至今，企业已经在原有的基础上进行改进，如利用Oct3/4、Klf4、LRH1、GLS1等转录因子缩短iPSC细胞重编程时间的同时提高了iPSC细胞干性。
建库
在iPSC项目中，同种异体的“现货”iPSC占了相当大的一部分，也将会成为未来发展的一大趋势。在此过程中，建立一个“超级供体”干细胞库就成为了同种异体iPSC发展的必要支持。国际上，日本、美国、欧洲、韩国等均已建立覆盖人群范围较广的超级供体iPSC库。其中，日本的iPSC库可覆盖约85%日本人口的受体人群，京东大学也已建立了231种难治疾病的iPS细胞，占日本国家认定的306种难治疾病的80%。2018年，我国首例中国人群“超级供体”诱导多能干细胞株制备完成，可覆盖至少3600万中国人群；2020年，中国超级供体干细胞库已成功制备储存12个超级供体的多能干细胞株，可覆盖约14%全国人口。
于企业而言，建立中国人群HLA高频纯合子“超级供体”iPSC库也尤为重要，贯穿着从研发到生产的各个阶段。
扩增培养、分化
临床或工业相关的iPSC应用通常需要大量细胞，目前开发的iPSC大规模生产系统主要有两者经典的培养体系：黏附培养和悬浮培养，并在基础上衍生了综合两者的利用支架进行培养。而这些主要依赖上游对设备的改进和创新，微载体、微胶囊等支架及为悬浮培养的各种生物反应器都已被研发运用。此外，下游企业将在传统的扩增培养工艺上进行创新，形成企业独有的技术。
最终iPSC将被定向诱导或进行基因编辑形成对应的细胞，如多巴胺能祖细胞、胰岛细胞、视网膜色素上皮细胞等。这一过程则需要iPSC培养基中序贯性加入特定细胞分化生长所需要的诱导因子，同扩增一样对上游生产的试剂较为依赖。但这两个步骤对工艺、人才把控有着较高的要求。
质量控制
iPSC通常会因为重编程、培养方法、诱导的不同而存在差异，这也将导致不同企业最后生产出的细胞产品大不相同。而目前，相关的政策法规还在不断完善中，企业大部分是依照已发布的文件建立内部的质量标准，包括细胞纯度鉴定、安全性鉴定、染色体核型鉴定等，但行业统一的具体标准仍有待各方的共同努力。
随着我国细胞治疗行业的发展，相关政策也在与时俱进。2020年8月，CDE发布《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则(征求意见稿)》对于企业在解决细胞治疗产品报批、审批过程中遇到的待解决的药学问题能够给出更详尽的意见，涵盖了建库、原料细胞的采集、产品质控、研究、工艺开发以及质量研究等方面，为iPSC行业的发展制定了“大纲”。
总体而言，我国iPSC产业链的构建仍处于起步阶段，如何链接产业上下游，高效完成临床转化及大规模生产，还需要行业的不断探索。而整个iPSC研究门槛高、工艺复杂、周期长，现阶段出台的指导原则或许仅是iPSC的门槛，而在成药及质量上还需要整个行业的共同努力。
1.https://k.sina.com.cn/article_7517400647_1c0126e47059013vxs.html
2.https://mp.ofweek.com/medical/a356714751287