单细胞技术在临床上的应用方向
分享是一种态度
作者 | 周运来
男，
一个长大了才会遇到的帅哥，
稳健，潇洒，大方，靠谱。
一段生信缘，一棵技能树，
一枚大型测序工厂的螺丝钉，
一个随机森林中提灯觅食的津门旅客。
在我们错过的岁月里，我们看到NGS在临床上的应用主要是检测和诊断。近来，随着NGS技术的下沉和成熟，我们看到它开始在药物开发中得到应用。
身边有不少产品经理问我如何基于单细胞技术开发临床产品以让这个技术尽快落地，为人类的健康提供新的见解（早日上市）。其实在回答这个问题之前，我们需要知道目前NGS的临床应用走到了一个什么样的阶段。
在检测和诊断方面，NGS的出现可以可以说给我们带来了许多新的机会，特别是体外诊断行业。第一点我们要理清楚的是检测和诊断关系：
检测：要求要快，不一定对应病症
诊断：要求要准，对应病症
比如在我们遗传咨询里面就有产前检测和产前诊断的区别。又如2020年大规模的核酸检测，小区门口排着队呢，如果有人有发烧/咳嗽/的症状，还在排队做检测吗？就要去医院做诊断，看看是不是新冠肺炎了。
2019年之前，NGS的检测没有这么大的规模，也不是它在临床应用的主力。那么主力是什么呢？
诊断。
为什么？
感冒了我们需要做诊断吗？诊断的兴起主要是因为：一些异质性很大的疾病，有明显的病症但是人类对其机理的理解还不足以用望闻问切来对症下药(首先，你得有药)。
是的，这就是癌症和罕见病。
对他们的诊断是一个复杂的过程，那么，我们为什么要做这个，做了之后又怎样呢？如果诊断不清，我们就不可能开发出稳定的治疗方案。正如一位学者讲的：
检测和诊断的意义就在这里，如是，一个是开发准确高效的方法，一个就是要积累经验。所以我们看到做诊断的公司基本都有：
自己的检测方法（一般是panel，试剂盒，测序仪）
超大的样本量
如果你们家公司也想致力于NGS的临床应用，这两个技术指标几乎是躲不掉的。如果还没有，那就从现在开始积累吧。
体外诊断的基本逻辑就是取出受试者（人，畜，植）的血液，体液，组织等进行检测（生化，DNA，RNA，代谢等）进而获得临床诊断信息，以判断疾病或机体功能。
所以你说单细胞要怎么应用？就找那些拉到单细胞水平的时候，会让我们眼前一亮的时刻。你比如说胚胎发育场景。
在外面蒙昧的早期，我们会这样想：
但是这样的光辉时刻并不总是自然而然的，于是基于单细胞的技术，我们可以做辅助生殖的事。胚胎形成之后，有了既定的躯体计划，但是总会有一些调皮的小鬼不按套路出牌。我们汤神在这方面做了大量有意义的工作，刻画了胚胎发育的图景。
透过这个例子，我们发现单细胞其实不是一项技术，而是一个概念/一个视野/一个层面。就像“原子”这个概念一样，它提供了一个新的视角让我们来重新思考物质的基本组成。单细胞是一个概念，围绕这个概念我们可以开发出相应的技术，比如10X的单细胞技术体系。这一点是需要明确的，特别是那些只是名义上做单细胞的人。
单细胞水平的诊断意义对癌症和罕见病无疑是巨大的，因为它们的异质性，也因为单细胞是揭示异质性的有力武器。这对之前我们积累的bulk数据有着重要的补充，一段时间之后，bulk数据将成为单细胞数据的补充。
在未来的一段时间里，我相信面对单细胞的技术会进一步得到发展，为我们检测和诊断癌症和罕见病提供见解。
那么，之前我们提到：随着NGS技术的下沉和成熟，我们看到它开始在药物开发中得到应用。在临床上只有诊断是远远不够的，如果NGS止于诊断，那只能说是叶公好龙，不能缓解具体病痛的诊断，和路边的算命先生有什么区别呢？
所以下阶段就是对病症的预防和治疗，预防我们指向疫苗开发，治疗我们指向药物开发。药物和疫苗我们也是区分开来讲的，虽然都可以称作药品，但是它们的逻辑毕竟不同。但是他们在免疫学这一块有着密不可分的联系：
单细胞免疫组库在免疫治疗中的作用是显而易见的，不久前，北京大学北京未来基因诊断高精尖创新中心（ICG）主任谢晓亮团队领衔多家合作单位在 Cell 杂志发文：Potent neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 identified by high-throughput single-cell sequencing of convalescent patients’ B cells。利用高通量单细胞 RNA 和 VDJ 测序技术，从恢复期患者的抗原富集 B 细胞中快速鉴定出新冠病毒中和单克隆抗体（mAb）。在对 hACE2 转基因小鼠的感染实验中，也证实该抗体较强的治疗和预防效果。证明了通过高通量单个 B 细胞测序技术可有效地发现人源中和单克隆抗体，这无疑可以为单抗药物开发提供支持。
要做疫苗或者药物开发，重点要求我们对机理的理解要透。也就是要利用单细胞技术来观察药物的机理，代谢反应。这是不同于做诊断的，诊断是拿着摄像机去拍照，而药物是去干预。所以采用的技术路线也是不同的：
当我们思考单细胞技术在临床上的应用方向的时候，其实我们是想在临床的这块田里种下单细胞的果实，这个果实是通过一个又一个技术体现出来的。现在看来应用方向很多，但是还是要根据自己的实际情况来找好切入点，一步一步地推进工作。
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