张师前教授FIGO报告选登：滋养细胞肿瘤
作者：张海燕 张师前
作者单位：山东大学齐鲁医院
妊娠滋养细胞疾病是一组常见的与异常妊娠相关的疾病。根据组织学可将其分为良性葡萄胎（完全性和部分性葡萄胎）、侵袭性或转移性葡萄胎；恶性的绒毛膜癌，胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）。葡萄胎排空以后患者血清人绒毛膜促性腺激素（HCG）水平可能持续升高（完全性葡萄胎15%-20%，部分性葡萄胎0.1%-5% ），有机会发展为需要治疗的绒毛膜癌。恶性的妊娠滋养细胞疾病归类为妊娠滋养细胞肿瘤。
与欧洲和北美相比，葡萄胎在亚洲更常见，亚洲的发病率高达2：1000 ，欧洲和北美的发病率低于1：1000 ，然而，葡萄胎的发生率似乎在亚洲国家逐渐降低，可能与经济和饮食的改善，以及出生率的下降有关。绒癌的发病率估计结果是不同的，因为它的发病率极低以及临床鉴别绒癌和侵袭性葡萄胎缺乏组织学活检结果。尽管绒癌的报道发病率为1：40 000到9：40 000例妊娠，发病率已经有下降的趋势。胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）比绒癌更罕见。
3.1葡萄胎
组织学上，完全性葡萄胎有广泛的绒毛囊泡状肿胀，滋养细胞增生，不出现胎儿成分。相比之下，在部分性葡萄胎这样的组织学特征是不显著的，它会出现胎儿成分，如胎儿细胞。水肿性流产可模拟部分性葡萄胎的出现。
细胞遗传学检查有助于区分完全性葡萄胎的偏摩尔和水肿流产。通常情况下，完全性葡萄胎是二倍体核型，46，XX染色体,XX均从来自父系；而部分性葡萄胎是三倍体，来源于母系和父系。水肿性流产通常有46，XX或XY来自父母双方。免疫组化染色中，p57Kip2是一个印迹基因，有助于显示母体基因的存在，也能够使完全性葡萄胎被排除。
侵袭性和转移性葡萄胎很少通过切除子宫或转移性病变来诊断。
3.2绒毛膜癌
绒毛膜癌是一种恶性肿瘤，特点为绒毛缺失、异常的细胞滋养细胞和合体滋养细胞、坏死、出血。它可能侵入子宫和周围器官，通常伴有远处转移，特别是肺部转移，也可能涉及肝脏，脾，肾，肠，脑。
3.3胎盘部位滋养细胞肿瘤
PSTT是单核中间型滋养细胞在胎盘部位侵入子宫肌层。它具有可变的大小和外观，可以是棕色或淡黄色的坏死灶，平均约为5厘米大小。肿瘤细胞核膜不规则，核深染，胞浆呈嗜酸性或异染性。不存在绒毛结构。PSTT的中间型滋养细胞人胎盘催乳素（HPL）呈强阳性，有时细胞显示人绒毛膜促性腺激素弱阳性。PSTT从良性的胎盘部位过度分化而来，Ki67指数提示低分化[8]。
3.4上皮样滋养细胞肿瘤
ETT是绒毛膜型中间型滋养细胞病变，通常表现为分散的，出血性的，实性和囊性的病变结节。
可能发生于子宫肌层内层，子宫下段，或宫颈内口，或阔韧带。组织学上，中间型滋养细胞岛的四周都是广泛的坏死区和玻璃样基质。肿瘤局部免疫组化可以测定细胞角蛋白、HCG、HPL、抑制素α。可以通过P63阳性区分PSTT。ETT可能与绒癌或PSTT并存。新兴的数据表明，不典型胎盘部位结节（APSN）可以合并ETT和（或）PSTT，提示APSN不能被视为良性的病变。
4.1葡萄胎
葡萄胎最常见的表现是妊娠期阴道异常出血。随着超声检查早期妊娠并发症的技术进展，葡萄胎通常是在孕早期可以诊断。因此，以往经典的临床表现如妊娠剧吐、甲状腺功能亢进症、先兆子痫、肺滋养细胞栓塞、子宫体积大于妊娠时间等现在很少见了。
典型的“落雪征”在早期的完全性葡萄胎的妊娠前三个月可能看不到。未发现胎儿部分，胎盘的囊性外观，以及畸形的孕囊可提示早期的葡萄胎。因此，一些葡萄胎的诊断只能依靠诊断性刮宫的组织学检查。
4.2妊娠滋养细胞肿瘤
妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）通常由HCG监测诊断。患者一般无症状。在2000 FIGO妇科肿瘤委员会会议研究商定GTN是基于人绒毛膜促性腺激素水平的变化、组织学和特殊检查诊断。
4.3人绒毛膜促性腺激素监测
监测GTN的HCG检测，可以检测出所有形式的HCG，如β-hcg，HCG核心，C端，游离β，β，和更好的糖基化形式的HCG，都应被使用；这些都是不同于那些用于常规妊娠试验的检查。持续性低促性腺激素水平应密切随访，因为异嗜性抗体假阳性排除后，随着HCG水平升高有可能发展为GTN 。
4.4非葡萄胎妊娠后的妊娠滋养细胞肿瘤
仅大约50%的妊娠滋养细胞肿瘤继发于葡萄胎妊娠，其他部分妊娠滋养细胞肿瘤可继发于自然流产、异位妊娠及足月妊娠，这些情况均不常规检测人绒毛膜促性腺激素，因此，临床上常出现以下症状：异常的阴道流血、来自腹腔、肺部、脑部的异常出血，脊柱或脑转移的神经症状。妊娠滋养细胞肿瘤需耐心地分析与众不同的临床症状，进行细致的鉴别诊断方可得出诊断，血人绒毛膜促性腺激素是必要的检查。
5.1葡萄胎
葡萄胎的吸宫需由具有丰富临床经验的妇科医师来完成，尤其是子宫大于孕16周，超声引导下完成更好。扩张宫颈口后再行吸宫术将明显减低大出血的可能。如果没有顽固的出血，一般不需二次吸宫。除非有迹象，否则无子宫切除指证。
随访血绒毛膜促性腺激素的变化是早期诊断妊娠滋养细胞肿瘤必不可少的。最近的资料显示，妊娠滋养细胞肿瘤很少发生在那些血HCG已经自然降至正常的患者中，目前推荐避孕半年，而不是1年[3,17]。终止妊娠并不是指意外妊娠后血HCG降至正常。并且资料显示口服避孕药是安全的。
葡萄胎妊娠复发的几率较低（0.6-2%），尽管连续的葡萄胎妊娠是增多的。女性复发性葡萄胎妊娠与NLRP7及KHDC3L基因突变有关。
5.2正常妊娠的共存性
葡萄胎妊娠很少和正常妊娠共存，其诊断依赖于超声检查。尽管有较高的自然流产率，但是仍有40%的婴儿安全出生，并未显著增加妊娠滋养细胞疾病的发生率[25]。因此，如果没有并发症，基因及超声均正常的话，妊娠可以继续。
5.3妊娠滋养细胞肿瘤
GTN的治疗主要是化疗。最好的方案需要根据分期和分类来决定。在2000 FIGO分期和分类，危险因素低于或等于6分是低危，高于6分是高危。
5.3.1.低危妊娠滋养细胞肿瘤
低危患者应该单一甲氨蝶呤或放线菌素D。2012年Cochrane回顾研究包括513名患者的随机对照组，显示放线菌素D较甲氨蝶呤更有优势（RR 0.64；CI：0.54-0.76）。在失败的治疗中MTX明显多于放线菌素D（RR3.81;95% CI 1.64-8.86）。更进一步的研究不仅在疗效，而且在毒性和生命质量方面对比脉冲式放线菌素D和多日用MTX的方案的研究正在进行。
如果对第一种单一化疗药物反映很好但是在治疗期间hCG持续高于正常，或者正常药物剂量或频率毒性太大时，化疗应该使用替代单一药物。如果对最初的单一化疗药物反应不够好，或者hCG水平显著升高，肿瘤转移或持续对单一化疗药物耐药，对高危组来说，应该给予多联化疗。英国研究显示如果HCG小于100IU/L或300IU/L，单用放线菌素D效果较好，否则应用多联化疗。
在HCG水平降到正常后，巩固治疗至少2-3疗程化疗可以降低肿瘤复发。完全缓解率将近100%。
5.3.2.高危妊娠滋养细胞肿瘤
多联化疗用来治疗高危GTN。虽然Cochrane数据回顾研究没有给出哪种联合化疗最好，但是最常用的方案是EMA-CO（依托泊甙、MTX、放线菌素D、环磷酰胺、长春新碱）。完全缓解率将近85%并且5年生存率在75%-90%之间。然而患者有肝或者脑转移的预后不良。
5.3.3.极高危GTN及抢救性治疗
在FIGO分期和分类的高危组中，有一些得分≥12分而且有肝、脑或大范围转移瘤的患者在应用一线多联化疗方案时效果欠佳。
对那些严重病例来说，开始用标准化疗方案可能导致严重的骨髓移植，导致出血、败血症、甚至多器官功能衰竭。这样可能避免了在开始常规方案前，先使用低剂量或低强度的方案，例如在第一天和第二天使用依托泊甙100 mg/㎡和顺铂20 mg/㎡，每周重复1次，持续1-3周。
对那些有肝、脑转移或评分很高的患者，EP（依托泊甙和铂类）/EMA或别的强度更大的化疗方案（表4），而不是EMA，可能会有更好的反应或预后。这些方案也可以用于复发或一线化疗时恶化的病例。对于高危患者来说，应考虑给予4个周期的巩固化疗。
有脑转移瘤的患者，将静脉用MTX用量提高到1g/㎡以及在用CO或者EMA-CO时，蛛网膜下腔给予MTX12.5mg，可以帮助药物穿过血脑屏障。一些中心可能给予全脑每日200cGy，总量3000 cGy放疗联合化疗或者脑转移瘤定位放疗。
5.4外科手术治疗
外科手术治疗在妊娠滋养细胞疾病治疗中占有重要的地位。子宫切除术通常被应用于难以控制的子宫出血，尽管可以应用子宫动脉栓塞来解决。当有脑出血或颅内压增高时常需神经外科治疗。针对孤立的肺部耐药病灶，切除转移灶或子宫切除能提高生存率。
5.5放疗
在治疗妊娠滋养细胞疾病脑部转移方面，尽管与甲氨蝶呤鞘内注射相比较有争议，放疗仍然具有一定的较局限的作用。
5.6PSTT/ETT（胎盘部位滋养细胞肿瘤/上皮样滋养细胞肿瘤）
无论PSTT还是ETT，与绒癌相比，均对化疗不敏感。子宫切除是最主要的治疗方法。然而，有生育要求的患者，尤其是病变范围较局限时，保守治疗可选择刮宫术，宫腔镜电切术或化疗。病变广泛时保留生育要求是不合适的。EP-EMA是最常用的化疗方案。与上次妊娠间隔48个月是最重要的不良因素。
5.7随访
妊娠滋养细胞疾病治疗后，连续12个月严密监测HCG变化，并且选择可靠的避孕方法，对预防其复发是必不可少的。尽管针对某些患者而言需要心理咨询治疗，但未来的生育、怀孕及子孙是不受影响的。
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来源：张师前微信公众号(Gynecol Oncol) 排版：amber