孙丽洲教授：胎儿超声软标记在染色体异常产前筛查中的临床意义及预后分析

第一妇产 2022-04-27

作者：苗明珠，孙丽洲，姜海风，王珏，卢守莲

单位：南京医科大学第一附属医院

染色体异常在活产儿中的发病率为 0. 1% ～ 0. 2% ，其中唐氏综合征发病率最高(1. 41‰)。除了血清学筛查，超声筛查染色体异常已逐渐应用于临床。超声筛查染色体异常有两种指标，即结构异常和超声软标记。软标记和结构异常有质的不同。存在结构异常的胎儿，大多数会有不良妊娠结局。而软标记在正常胎儿中，可以以一定的比例存在。人们之所以对它们感兴趣是因为在统计学上它们与染色体异常有关，这就使之成为胎儿染色体异常筛查的潜在工具。

超声软标记可以描述为“临床意义不确定的超声发现”。它们经常是一过性的、非病理性的，在晚孕期或出生后早期可消失。但由于其在统计学上的意义，在孕期超声检查中一旦发现，又不能轻易忽视。随着超声学的发展，越来越多的这类超声软标记在孕期常规超声检查中被发现。这些软标记的发现，是否需要进一步进行侵入性检查，重新评估患病风险以及哪一个超声软标记更加有意义，目前仍存在争议。本文回顾性分析 2007 年 5 月～ 2009 年 5 月期间在我院进行产前超声检查的 12850 例孕妇的超声软标记检出情况，探讨其在染色体异常产前筛查中的临床意义及预后。

资料与方法

1.资料来源

2007年5月~2009年5月在我院进行产前超声检査的 12850例孕妇，其中单胎妊娠12641例，双胎妊娠201例，为非选择性病例。孕妇年龄17 ~42岁，平均27. 9岁；孕龄16 ~38孕周，平均23孕周。

2.方法

(1) 采用美国Philips公司IU22型实时三维超声仪，探头为经腹三维容积探头，频率3 - 6 MHZ，最人探测透入深度 41.6cm，该探头可进行二维、三维及四维（实时三维）检査。取平卧位，首先启动二维模式进行常规二维超声检査；然后将探头罝于感兴趣区进行二维探査，调整扫查角度，启动四维模式，保持探头稳定，当屏幕显示淸晰的三维图像时，调整检査区域，可缓慢移动探头获得胎儿动态立体图像并存储于硬盘中。

(2)本研究采用的超声软标记及其检査方法和诊断标准

本研究采用了如下5种超声软标记：颈背部皮肤皱褶 (nuchal fold,NF)增厚，心内强回声光点，脉络丛襄肿，肠管回声增强，轻度肾盂扩张。各种软标记的检査方法及诊断标准如下：

NF增厚

检査方法:胎头横切面，显示透明隔及丘脑后，探头向后成角淸晰显示小脑，在中线水平测呈颅骨外侧缘与皮肤外侧缘间的距离。

诊断标准：NF厚度随孕周而不同。孕16 ~ 18周吋，NF厚度>5mm,孕18 ~24周吋，NF厚度>6mm，可诊断为NF 增厚。

心内强回声光点

检査方法:扫描吋通常用标准四腔心切面，探头频率小于5MHz，适当调低增益。

诊断标准：当标准四腔心切面，胎儿心室乳头肌部位，出现回声强度等于或大于周围骨骼回声的区域时，可诊断为心内强回声光点。同周围骨组织相比，心内强回声光点可被分为3级：1级，低于骨组织回声；2级，与骨组织回声相同；3 级，强于骨组织回声。

脉络丛襄肿

检査方法:在胎头横切面侧脑室水平测量。检査时应注意观察双侧脉络丛，并注意脑室近场脉络丛囊肿的观察需排除超声伪像。

诊断标准：当脑室脉络丛中出现任何大小与数目的低回声区域，均可诊断为脉络丛襄肿。

肠管回声增强

检査方法:用5MHz探头扫査，当考虑肠管回声增强时，将仪器增益调低，并仔细同周围骨骼回声进行比较，以减少假阳性。

诊断标准：当胎儿肠管均匀强回声区，回声强度等于或大于周围骨骼回声，可诊断为肠管回声增强。肠管回声增强可分为局灶性和多灶性。与周围骨骼回声相比，其回声强度可分为3级：1级，弱于骨骼回声；2级，等于周围骨骼回声；3 级，强于周围骨骼回声。

轻度肾盂扩张

检査方法:在胎儿肾盂水平横切面测呈最大前后径。

诊断标准:5mm≤测量值≤10mm时，诊断为轻度肾盂扩张。

（3）超声软标记阳性者的处理方法及随访

对于超声提示胎儿软标记阳性的孕妇，转产前咨询门诊由临床遗传医师给予临床相应处理。咨询医师首先根据软标记为单发或多发以及检出人群为高危或低危，对胎儿预后和是否进行染色体检査给予建议，并在孕期进行针对性复査。产后通过电话、出生缺陷登记及产前诊断记录，追踪随访了部分胎儿的转归及染色体检査结果。

( 4 ) 统计方法

计算各种超声软标记的发生率‰和不同软标记的构成比％。并按照单发或多发，孕妇为高危或低危人群，分别进行统计分析。

结果

1.各种软标记的检出情况

在我院进行超声检査的12850例孕妇，检出上述软标记阳性的胎儿共628例，发生率为48.87‰。五种超声软标记的构成比如下：NF增厚占23.57%，心内强回声光点占47. 13% ,脉络丛襄肿占6. 21% ,肠管回声增强占8.60%，轻度肾盂扩张占14.49%。各种软标记的具体检出情况见表1。

2.非孤立软标记的检出情况

在上面检出的软标记中，大部分为孤立的，有一小部分为多个软标记并发或与其他结构畸形并存。628例软标记阳性胎儿，多个软标记并存共检出71例（11. 31%)，与其他结构畸形并存共检出12例（1.91%)，孤立软标记阳性545例 (86.78% ) 。

3.各种软标记的检出人群分布情况

由于超声软标记在高危和低危人群中检出的意义不同，我们对检出的人群分布情况进行了分析。所谓的高危人群，就是孕妇年龄≥35岁或孕中期血清学筛査高风险的人群。将未进行血清学筛查或不知其筛査结果的孕妇归为未知一类。628例超声软标记阳性的孕妇中，高危人群共60例 (9. 55%)，低危人群共471例（75%),未知的共97例 (15.45%)。

4.胎儿转归及染色体分析结果的随访

产后通过电话、出生缺陷登记及产前诊断记录，追踪随访了部分胎儿的转归及染色体检査结果。628例超声软标记阳性者中，继续妊娠至分娩者488例（77. 71%)，引产12例 (1.91%)，失访128例（20.38%)。孕期行胎儿染色体检査者25例，正常核型25例，异常0例。胎儿染色体检査率 3. 98%，染色体异常率0%。引产的12例胎儿中，11例为与其他结构畸形并存，1例为轻度肾盂扩张在之后的超声随访中发展为肾积水。具体情况见表2。

讨论

产前胎儿超声检査是诊断先天畸形的重要手段。近些年来，随着超声技术的不断提高及广泛应用，使得我们能够更及时、更清晰、更精细的发现胎儿结构异常。因此，越来越多的与染色体异常有关的超声软标记被发现。由于产前应用超声诊断染色体异常困难，超声软标记被建议作为染色体异常的潜在标记。但这些软标记的研究大都以高危孕妇为研究对象，其在低危孕妇中的意义尚不能确定。同时，每一个软标记可能在1%~5%的正常胎儿中出现，因此，当不止项软标记出现吋，就更加难以诊断了。各种超声软标记在染色体异常产前筛査中的临床意义，仍存在一定的争议。

1.NF增厚

NF增厚是第一个被发现的非结构异常的软标记。我们的研究所采用的截断值为：孕16 ~ 18周时，5mm，孕18 ~ 24 周时，6mm。起初一些研究建议将6mm作为一个截断值，然而后来有一系列的研究认为在孕20周前，5mm作为截断值会更好。因为NF随着孕周的增加会增厚，最近很多研究认为在不同孕期应该采用不同的标准来判断NF是否增厚。至今，国内外尚未对此截断值作出统一规定。本研究所采用的截断值标准是目前应用的最多的。

NF增厚是对预测染色体异常最有价值的一项超声软标记。NF增厚时，胎儿患唐氏综合征的危险性将增加17 倍，但是，考虑到侵入性检査的风险，当其为孤立性时，父母很少选择羊水穿刺等侵入性检査。在本研究中，共检出NF增厚的胎儿148例，只有8例进行了染色体核型分析，且均为正常核型。因为在所检出的148例阳性胎儿中，有133 例为孤立性的，所以，考虑到羊水穿刺的风险，进行核型分析的例数就很少了。由于本研究的样本呈较少，此类软标记阳性胎儿中未能发现异常核型。接下来的研究应进一步加大样本量。

2.心内强回声光点

1.5%-4% 的妊娠会发现心内强回声光点的存在。本研究中，心内强回声光点的发生率为2. 3%,与文献报道一致。对低风险的人群来讲，孤立的心内强回声光点并不增加染色体异常的风险，如果增加染色体异常的风险，侵入性检査相关的流产概率要比增加的风险人得多，不建议进行羊水穿刺。但是，心内强回声光点的发现需要进一步的更详细的超声检査以确定是否有其他畸形并存。本研究中296例胎儿心内强回声光点阳性的孕妇，232例为低危人群，23例为高危人群，41例未知风险。本院产前诊断中心的医生根据上述观点，对检出的阳性病例提供咨询意见，只有3例进行了核型分析，且均为正常核型。对2%例心内强回声光点阳性胎儿的进一步详细扫査发现，5例并存结构畸形，26例并存其他软标记。该结果说明，发现心内强回声光点后，进行进一步检査的必要性，且可对后续处理方案提供参考。总之，心内强回声光点阳性，应该进行更详细的胎儿结构的系统超声检査及与之前风险的相关性分析。当低风险孕妇检出孤立的心内强回声光点时，不建议进行羊水穿刺。如果并发其他结构畸形或软标记，可以重新评估是否进行羊水穿刺。

3.脉络丛囊肿

本研究中脉络丛囊肿的发生率为0.3% ,文献报道孤立的脉络丛囊肿可发生于1% ~ 2.5 %的正常胎儿中。本研究的检出率比文献报道的低，与研究的样本量不是很大有一定的关系，加大样本呈可能就会减小这种差异。脉络丛囊肿与染色体异常的关系，与其孤立性与否有关。当并存其他异常时，染色体异常的风险将很高，通常为18三体，脉络丛囊肿的出现并不增加21三体的风险。如果不存在其他明显异常，则胎儿患18三体的风险很低，不建议进行羊水穿刺。闪此，检测到脉络丛囊肿，需要更详细的超声扫査胎儿是否有重叠指和钳手。本研究共检出39例脉络从囊肿， 27例为低危人群，3例为高危人群，9例未知风险。进一步检査发现了2例并存其他结构畸形，7例并存其他软标记，为后续处理方案提供了帮助。本研究中共有9例进行了染色体核型分析，且均为正常核型，这9例均不是孤立性的脉络丛囊肿。尽管该研究中的9例并未发现异常核型，但羊水穿刺也是必要的。大多数研究更倾向于将脉络丛囊肿作为更进一步详细超声评估的指征，而不是侵入性诊断的指征。本研究也是采用上述观点，对阳性病例进行指导，减少了不必要的侵入性检査的次数。

4.肠管回声增强

肠管回声增强在孕中期超声检査中的发生率为0.2% ~ 1.4，本研宄的检出率为0.4%，与文献报道一致。在 54例阳性胎儿中，有2例进行了核型分析，检査率不高。因为，晚孕期肠管回声增强是临床意义不确定的一种相对常见的发现。肠管回声增强可出现于正常胎儿，也可见于染色体异常，宫内生长受限，出血，囊性纤维化，先天性病毒感染和地中海贫血的胎儿。肠管回声增强与染色体异常的关系，尤其是21三体，已经被几个研究证实本研究共检出 54例肠管回声增强，其中2例与结构畸形并存，11例与其他软标记并存。除了失访的11例，其他43例均妊娠至分娩。由于染色体异常只是肠管回声增强的其中一种原因，且考虑到羊水穿刺的风险，父母选择羊水穿刺的并不多。

5.轻度肾盂扩张

胎儿肾盂扩张是孕中期超声检査的一个常见发现，发生率为0.3% ~ 4.5% (平均约1％)，本研究的发生率为 0.7%，与文献报道一致。明显肾盂扩张或肾积水（≥10 mm)的胎儿，具有结构异常的风险，需要进行产后评估。1990年，Benacerral等首先提出肾盂扩张与染色体异常（主要是唐氏综合征）的相关性。但是，后来的一些回顾性研究得出的结论为孤立性肾盂扩张与染色体异常之间缺乏相关。本研究91例轻度肾盂扩张的胎儿中，2例进行了核型分析，1例引产。引产的胎儿为在后续的复査随访中发展为肾积水。约1/4 ~ 1/3轻度肾盂扩张随妊娠进展而增宽，但大多数轻度肾盂扩张在孕期随访或出生后可消失，因此，孕期超声复査以确定扩张是否持续存在或恶化是非常必要的。持续存在的肾盂扩张或继续发展需要一定程度的产后评估或监测。本研究结果说明，如果没有并存其他结构异常，或未与其他超声软标记并存，或不存在染色体异常的风险因素，孤立性的轻度肾盂扩张，羊水穿刺不是必需的。然而，考虑到有一部分胎儿的肾盂扩张程度随孕周增加而加剧，孕期要定期监测肾盂扩张程度及发展趋势。

结论

超声不能用于诊断或排除染色体异常。但是各种超声特征可作为调整染色体异常基础风险的一种非侵入性的方法。目前的研究结果认为，当在低危孕妇发现孤立的一项软标记时，不足以证明需要做染色体核型检査。但当发现不止一项软标记吋，染色体异常的风险可能增大；但很难估计这种风险。一些学者提议用“评分系统”和似然比来评估这种风险。尽管对每种超声软标记的处理不同，仍然可以得到一些共同点：超声检査发现软标记阳性者，应该立即由经验丰富的超声医生对胎儿进行更详细的超声检査。产前筛査中需加强咨询指导，减少不必要的侵入性检査及引产。总之，对于超声软标记阳性者，是否需要进一步进行侵入性检査，重新评估患病风险以及哪一个超声软标记更加有意义，目前仍存在争议。