Nature解密：困扰多年，为什么有些癌细胞会先扩散到淋巴结，然后再转移到别处？

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铁死亡是一种铁依赖性的程序性死亡方式，不同于目前已知的细胞凋亡、自噬、坏死和其他形式的死亡。其主要机制为在二价铁和酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡。

铁死亡和铁离子浓度、氧化应激程度及谷氨酸浓度相关。活性氧ROS（Reactive Oxygen Species）的累积是铁死亡发生的直接诱导因素，谷胱甘肽（GSH，glutathione）是一种抗氧化剂，可抑制ROS的积累，当细胞内的谷胱甘肽的合成或谷胱甘肽依性的抗氧化酶（GPX4，glutathione peroxidase4）的活性被抑制时，ROS大量升高，铁死亡即可发生。

铁死亡常认为与神经性疾病相关，如阿尔兹海默症，帕金森病和亨廷顿舞蹈病症等。除此之外，2019年密歇根安娜堡分校的免疫学家邹伟平教授在Nature上发表文章CD8+ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy，首次阐述了铁死亡在肿瘤免疫疗法中起到的增强免疫作用。

在肿瘤的免疫疗法治疗过程中，CD8+T细胞在PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂的作用下激活后分泌干扰素IFN-γ，GzmA和GzmB等细胞因子降低了肿瘤细胞上SLC3A2和SLC7A11两种谷胱氨酸转运蛋白的表达，从而促进了肿瘤细胞的超氧化和铁死亡，因此铁死亡联合了免疫检查点抑制剂可增强抗肿瘤免疫反应。

在恶性肿瘤细胞的转移过程中，科学家发现肿瘤细胞通常会先转移到距离原发肿瘤位置较近的局部淋巴结中，然后再逐渐转移到血管之中，从淋巴系统中转移至血液中再向组织迁移的肿瘤细胞拥有更高的生存率及迁移特性，因此局部性淋巴结的转移往往被视为病人进一步转移和死亡率的预测指标。然而这其中的原因还不清楚。（为什么要拼命的往淋巴结上转移呢，答案在下面）

最近，德州大学西南医学中心的Sean J. Morrison研究团队在Nature上发表了题目为Lymph protects metastasizing melanoma cells from ferroptosis的研究，他们发现肿瘤细胞为了避免血管中高水平氧化应激及铁离子含量导致的铁死亡，肿瘤细胞会迁移到淋巴结中，由于淋巴结中富含油脂类物质，肿瘤细胞会相适应地提高其代谢脂肪酸的能力，并利用肿瘤细胞体内的ACSL3酶整合油酸到癌细胞膜上，使其表面渡上一层油酸分子，相当于一层保护膜。因此，这样再进入血液后，降低了不饱和脂肪酸的数量和密度避免铁死亡，那可真是如入无人之境啊。。从而促进了肿瘤细胞在血管中的存活及转移。（简直不要太聪明）。

该文章的实验过程为，通过给肿瘤模型小鼠移植黑色素肿瘤，发现淋巴中的肿瘤转移率更高；检测得血液中肿瘤细胞的活性氧（ROS）含量明显高于淋巴液中；并且血液中肿瘤细胞中含有的谷胱甘肽含量降低（glutathione）。进一步分析自发转移后淋巴液中和血液中肿瘤代谢物质的变化，聚类分析得这两种细胞明显地分群，最显著的差异集中在脂类的代谢上，其中最明显的物质就是油酸。因为磷脂脂肪酸的组成会显著地影响铁死亡的活性，作者用铁死亡抑制剂处理淋巴转移和血管转移的肿瘤细胞后得到，铁死亡抑制剂能显著地改善血管转移肿瘤细胞的程度，但是对淋巴转移的肿瘤细胞无明显影响，因此证实了两者转移能力的不同和铁死亡相关。该发现揭示了肿瘤转移过程中，肿瘤细胞首先转移至淋巴系统的原因，为进一步抗肿瘤药物的研发提供了思路。

参考资料:

1.CD8+ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy

2.姜懿纳, 阳松威, 张欣, 罗林明, 张钊, 陈乃宏. 铁死亡的机制及其在神经疾病中的作用. 中国药理学通报, 2018, 34(2): 166-169.

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