Nature Chemistry方法学| An old dog with new tricks-利用黄鸣龙反应实现C-C键的形成

▉ 写在前面

在科研中，有很多idea都来源于从前人工作中获得的灵感或致力于解决前人未能解决的问题。当然，也有很多杰出的工作最初只是来源于日常反应中的偶然发现。今天给大家分享的是一篇于2016年12月发表于Nature Chemistry上的文章，通讯作者是加拿大麦吉尔大学的李朝军教授。这篇文章的idea正是来自于偶然：李朝军课题组利用苄醇在Ru的催化氧化下与水合肼发生黄鸣龙还原反应实现去羟基化时（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 5433-5440），偶然观察到了两分子间苄位偶联的产物，就这样从一篇JACS发现了一篇NC。

▉ 内容

图1：Wolff-Kishner 还原反应机理

黄鸣龙还原反应，作为“首个以中国科学家命名的有机反应”想必大家不会陌生。而李朝军课题组所报道的新方法正是基于该反应实现了以醛类化合物作为碳负离子的前体，在金属Ru催化剂的存在下与羰基化合物发生加成反应，成功将以往只能用来还原羰基化合物的经典有机反应提升到了新高度——构建碳碳键。

图2：作者推测的反应机理

从图1黄鸣龙还原中生成腙之后的反应机理我们可以看到，该反应的关键在于碱的作用下发生质子转移的过程，也是该反应的决速步。经过两次氢质子的转移后能够得到羰基化合物脱氧的产物。而李朝军课题组根据该原理推测了该反应的机理，如图2，反应中间体腙在钌催化剂的活化下，经过六元环过渡态（B）使原先的羰基碳原子实现了极性反转，进攻另一分子羰基，从而实现碳碳键的构建，相比Wolff–Kishner型的还原产物可能更具有动力学优势。

李朝军课题组通过实验发现（图3），该反应在简单底物中（如苯甲醛腙与苯乙酮反应）能在45℃下3小时完成反应，由此可见这个过程在动力学和热力学方面都是有利的。同时，他们还发现了要实现该反应必须具备的三个关键因素：配体（较为富电子的二齿膦配体）、碱和添加物（CsF）。根据对反应条件的筛选，作者推测碱的加入对完成钌的催化循环十分重要，但并不需要使用很强的碱，K₃PO₄便能高效的完成该反应，这就使反应条件更加温和，从而有了比较广泛的底物适用性。而CsF被发现能够加速反应，与Pd催化的偶联反应中添加CsF具有相似的作用。

图3：反应条件的优化及筛选

此之后，作者对该反应中亲核羰基和亲电羰基两个部分底物进行了扩展(图4，5)，验证其具有良好的官能团相容性以及亲电羰基部分具有非常广泛的底物适用性。

图4：亲核羰基部分底物扩展

由图4我们可以看到，当亲核羰基部分为苯乙酮时收率明显降低，需要升高温度到80℃，并且反应时间延长至20小时，作者认为这主要是由位阻的影响导致的。而随后脂肪醛的例子表明芳香类的碳负离子等价物。尤其是芳香醛对该反应十分重要。

图5：对亲电羰基部分底物扩展

在图5中5u-w三个例子中，作者用DMSO和tBuOH代替了THF作为反应溶剂，仍然得到了较为可观的收率，这表明该反应过程中，大概率未直接产生碳负离子中间体（参考图2）。因此，作者认为该方法相较于格式试剂，有机锂试剂等传统有机金属试剂具有更好的化学选择性与官能团兼容性。同时，也为解决该反应不对称化的问题提供了基础。

图6：不对称形式的羰基加成反应的初步尝试

由其可能的反应机理中六元环过渡态（B，C）可以看出，若将反应最初使用的配体换成手性二齿膦配体，从而使两分子羰基化合物在Ru的催化下，在手性配体创造的不对称的立体环境中定向的发生加成反应，便能构建手性的羟基化合物。最终，作者用[Ru(COD)Cl₂]_n作为催化剂，在手性膦和手性胺两种配体的共同作用下实现了该反应的不对称形式（图6），获得了中等的收率和对映选择性。

▉ 总结

正是李朝军课题组对反应副产物的分析和鉴定，让一个可能在TLC上不起眼的点，成为一篇Nature Chemistry级别的好文章，也大大丰富了wolff-kishner型反应的应用范围。该方法同时也丰富了传统的亲核加成反应，减少各种不易合成且官能团兼容性较差的金属有机试剂的使用，从而避免在使用亲核性较强的金属有机试剂时，由于其自身具有较强的碱性产生的副反应。天然产物全合成工作的难点往往在于如何构建碳碳键，该方法为合成化学家们提供了新的选择，对合成化学有较大借鉴意义。

▉ 拓展

不知道大家在看过图1和图2两个反应机理之后，有没有想到另外一个利用腙作为反应中间体的人名反应呢？被KCN用在Taxol全合成中的人名反应——Shapiro reaction，以下是反应机理（图8）。从反应结果来看，李朝军课题组发现的加成反应能够利用羰基化合物构建sp³型的碳碳键，得到仲醇或叔醇化合物；而Shapiro反应同样利用羰基化合物，构建的是sp²型的碳碳键，得到去氧的烯烃或者三取代双键，这两种方法丰富了合成化学构建碳碳键的方法，也为后续的官能团转化留下了“引子”，从小编的角度看，这两种方法能够很好地互补，为解决全合成中遇到的众多问题提供了可能。

图7：Shapiro反应在taxol全合成中的应用

图8：Bamford-Stevens-Shapiro反应机理

参考资料:

1.Wang, H., Dai, X. & Li, C. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 5433-5440.

2.Li, C. et al. Synlett, 2019, 30, 1508–1524.

3.化学空间

4.Nicolaou, K. C. et al. Nature, 1994, 367, 630.

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编辑：zhiyu

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