新获诺奖的“基因魔剪”还可以拿来定制宠物小猪，复苏灭绝的猛犸象？

10.9

CRISPR（/'krɪspər/，Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）是原核生物基因组内的一段重复序列。是生命进化历史上，病毒可以将自己的基因整合到细菌中，从而利用细菌的各种工具为自己的基因复制服务，而细菌为了将病毒的外来基因清除，进化出CRISPR-Cas9系统，利用这个系统，细菌可以不动声色地把病毒基因从自己的基因组上切除，这是细菌特有的免疫系统。如今该工具由于其精准、廉价、易于使用的特点，而获得了2020年的诺贝尔化学奖并广泛应用于生命科学各领域。

伊莫西·多兰是一位澳大利亚的分子生物学家，她11岁的女儿对鸡蛋过敏，这使她无法接受许多常规疫苗接种，因为这些疫苗大多是利用鸡蛋白生产出来的。全世界大约有2%的孩子有这种情况，因此多兰想通过使用强大的基因编辑工具CRISPR-Cas9来解决这个问题。由于大多数鸡蛋致敏是由鸡蛋蛋白中的四种蛋白质之一引起的，当多兰和同事们在细菌中改造了编码相应蛋白质的基因时，其新产生的编辑后的蛋白质便不会在对鸡蛋过敏的人体中产生血清抗原反应，这意味着其过敏反应消失了。多兰还想通过CRISPR编辑鸡的基因而直接产出低致敏的鸡蛋，他们的团队计划孵化出第一代具有基因修饰的雏鸡，并将其广泛地应用。多兰说如果监管机构需要一段时间才能批准该基因编辑的鸡蛋上市，她将让她女儿第一个尝试该基因编辑后的鸡蛋。

在过去的几年里，科学家尝试将CRISPR编辑广泛应用于农业、药物生产以及复苏灭绝的动物，基因编辑的猴子、猛犸象、蚊子等新闻层出不穷，CRISPR编辑后的动物甚至可被作为宠物出售。但监管机构仍在制定合理处理这类问题基因编辑生物的相关政策，尤其是将用于食品或释放至生物界的基因编辑动物。美国国家情报局长也已经介入，称基因组的易获取、低成本和迅速发展，可能会增加相关人员利用该基因编辑工具制造出生化危机。

▉ 疾病控制

利用转基因技术增加植物的抗病性是CRISPR在农业方面最流行的应用之一，然而目前科学家们正在进行进一步的动物研究。例如，旧金山的生物技术企业家布莱恩·吉利斯Bran Gillis希望这个工具能帮助阻止在世界各地由疾病或寄生虫等因素引起的蜜蜂损失。

Gillis在研究一种爱干净蜜蜂的基因组，这种蜜蜂会自动清理打扫蜂巢，并清除被感染的蜜蜂，但是这类蜂群很容易受到螨虫、真菌或者其他病原微生物的影响而灭绝。Gillis认为如果他能够鉴定出影响该蜜蜂这种爱干净行为的基因，他可以通过基因编辑来增强蜂巢的健康程度。但是目前的局限性在于这种爱干净的基因还没有被明确地鉴定出来，这种行为可能是由多种基因共同调配而不是仅受单独一种基因影响的复杂行为。

在英国Roslin研究所的Whitelaw在研究用CRISPR基因编辑系统去创造出能对病毒感染有抵抗力的猪，以减少由猪的疾病而造成的经济损失。他们通过将野猪的免疫基因插入到家猪中，使家猪抵御猪瘟的能力更强。除了编辑猪，另一些科学家通过编辑牛的基因使他们更能抵抗锥虫寄生虫带来的睡眠疾病。目前政府组织在考虑是否需要将CRISPR编辑的动物与之前的转基因生物划为同样的管理模式，因为CRISPR编辑的这类生物并没有引入外来物种DNA的插入。

▉ 拯救濒危动物

大概4000年以前，人类的捕杀造成了猛犸象的灭绝，哈佛大学的 George Church 计划将Crispr编辑工具用于印度大象的改造，使它们具有多毛猛犸的某些特征，比如更耐寒的特点。George的目标是将改造后的大象放到西伯利亚生长，使它们有更多冻土带生活环境，可以在厚厚积雪和冷空气的空间中散步。

加州大学圣塔克鲁兹分校的Ben Novak教授正在准备重构信鸽，信鸽曾广泛地存在于这个世界上，而在19世纪由于大量的捕杀而灭绝。研究人员正在比较博物馆中信鸽样本的DNA和普通鸽子DNA的差别，并用基因编辑工具改造今天普通的鸽子使其具有更多信鸽的特征。Novak 说虽然这种技术还没有足够成熟到去编辑两个物种之间大量的差异基因，但是如果没有CRISPR，这个目标完全没有可能实现。

▉ 控制疟疾

长久以来，科学家们都在探索是否可以通过编辑蚊子的基因以阻止他们传播登革病毒或疟疾。加州大学尔湾分校的Anthony James 发现了蚊子中有种特殊的抵抗疟疾的基因，使这种病毒在传播给人类的过程中不会被传播给蚊子的后代。这个特殊的基因序列使蚊子每个个体都包含两条编辑过的基因，因此可以在他们后代群体中稳定遗传。蚊子中的另一组基因序列可以使所有的雌性蚊子绝育，从而导致他们绝种。在美洲中南部爆发的由蚊子介导的寨卡病毒传播使应用基因编辑技术改造雌蚊子绝育有更多的应用可能。虽然有些人担心这种基因改造后的昆虫会对生态造成影响，但是来自宾夕法尼亚州立大学的Jason Rasgon认为，比起这种生态影响，疟疾等疾病造成的人类死亡及困难更痛苦。

▉ 更好的食物生产

美国的FDA批准了可用于人类使用的第一个转基因动物：由Maynard的AquaBounty 技术公司生产的速产三文鱼，这类编辑后的三文鱼可以在短时间内生长得更快，以得到更多的优质肉食用。为了解决这些鱼逃跑后并和野生鱼交配而影响生态平衡的安全隐患，科学家将这种鱼进行了荷尔蒙依赖的绝育，因此避免了其意外逃跑对生态环境造成的影响。

CRISPR技术同样降低了人们挑选目标动物的精力和成本，加州大学戴维斯分校的生物技术学家Alison van Eenennaam正在使用这种技术使牛群只能生产公牛后代，因为公牛可以产生更多的优质肉。她将Y染色体上负责性别发育的重要基因转接到X染色体上，使后代的牛要么是正常的公牛后代，要么是编辑后具有更多雄性功能的XX基因型母牛。除此之外，在牛的饲养过程中，长有长角的牛被关在同一个笼子里时会经常打架斗殴。而农场主们在给牛剪角经常会使牛受伤和疼痛，也同样会给农场主们带来危险。科学家们发现牛群中有一种不长角的牛，但是正常繁育这种牛会使后代的肉质变差。因此明尼苏达的分子遗传学家Scott Fahrenkrug在使用一种基因编辑技术将这种不长角的基因移植到产生优质肉品种的牛中，使新品种的牛既可产生优质肉又不会长角。目前已经有两头这样基因编辑的牛被饲养在加州大学戴维斯分校中。

与之类似的在鸡蛋的产业中，由于公鸡对于繁殖的用处比较小，农场主一般在小鸡孵育后只挑选保留下母鸡进行饲养，然而以往这种挑选只能在小鸡孵育后的一天才能实现。现在科学家可通过将绿色荧光蛋白插入鸡的性染色体上，使公鸡的胚胎会在紫外光下显示出荧光，因此可以提前将这些公鸡胚胎的鸡蛋移走，以减少孵育时间成本。

▉ 宠物饲养

深圳的华大基因公司创造出了一种迷你猪，只能长到15kg。华大基因本来想将这种猪用于研究，但是后来决定将其以12000人民币标价为宠物售卖，将来甚至可以为消费者提供自定义的宠物猪。华大基因也同样在用CRISPR去改变锦鲤的大小，颜色和花纹等，因为相关负责人说，即使是有经验的饲养者也只能生产出很少的高质量锦鲤。但是CRISPR能够使他们精准地控制饲养模式，生产出更适合水族馆饲养的漂亮的锦鲤，而不是仅仅生长着在池子里的鱼。

首尔的一家生物科技公司 Sooam Biotech, 提供已故宠物的克隆服务，售价100000美元。Sooam的研究人员David Kim说他们公司想通过CRISPR技术使导航犬和牧羊犬变得更聪明。

▉ 疾病模型

在流感研究中，雪貂常被用来作为研究模型，因为它们的呼吸道容易被感染并通过打喷嚏而传播病毒。但是在CRISPR技术之前，科学家们缺乏可以轻易改造雪貂基因的手段。中科院的科学家王晓群和他的同事正在用CRISPR去改造影响雪貂大脑发育的基因，使改造后的雪貂对流感病毒的更易感，而更好地用作流感研究模型。中科院的仇子龙发表文章研究了在猕猴中用CRISPR编辑MECP2基因突变造成的神经系统疾病，如重复性社交及社交回避，因为猴子比鼠类的基因图谱更接近人类，有更好的参考意义，但是埃默里大学的科学家Antony Chan却警告研究者应该更谨慎地使用基因编辑的灵长类动物用于实验。MIT的神经学家Ed Boyden正在饲养世界上最小的哺乳动物树鼬以研究神经行为，树鼬的大脑很小，可以在显微镜下观察到整个器官。对树鼬进行基因编辑，可以使研究者们非常及时地看到编辑后的效果。

▉ 小结

CRISPR 编辑动物的相关研究正在快速地增长扩张，目前的关键问题是我们应该如何正确地前进。Pauwel表示，科学家需要及时地与公众交流分享CRISPR技术带来的好处以避免公众对新技术的担忧。“如果我们周边有些问题存在并且使用该技术可以得到解决，” 她说，“那就让我们把CRISPR技术看作是我们可以适应和拥有的东西。”

参考资料: https://www.nature.com/news/welcome-to-the-crispr-zoo-1.19537

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