查看原文
其他

改变历史的有机合成

王浩元 医药速览 2023-01-13


▉ 导读

来讲几个经典的例子,希望你能从中体会到有机全合成的魅力。主要包括以下四个物质的合成,分别是1. 尿素的合成;2. 托品酮的合成;3. 奎宁的合成;4. 利血平的合成。以及一种E.J. Corey发展的逆合成分析方法。

尿素的合成——宣告活力论的死刑

在1828年之前,化学家们已经能从生物体中获得有机物,比如尿素、酒石酸、柠檬酸等,但是他们还不能人工合成任何有机物。因此他们认为有机物只能在生物的细胞中受到一种特殊力量——生活力——的作用下才能产生出来,因此人工合成是不可能的。这种思想被称作活力论[1]

1828年,德国化学家弗里德里希·维勒图用无机物质氰酸钾与硫酸铵来合成氰酸铵,结果却得到了有机物尿素。这是历史上第一个纯粹从无机物制备得到有机物的例子——它说明了不需要生活力也可以合成有机物,至此宣告了活力论的死刑[2]。1845年Kolbe合成了醋酸更是为活力论钉牢了棺材钉[1]

弗里德里希·维勒试图合成氰酸铵,结果却得到了有机物尿素
▉ 托品酮的合成——新合成反应的威力

托品酮是合成可卡因的前体,最早由德国有机化学家里夏德·维尔施泰特(1915年诺贝尔化学奖得主)于1901年合成[3]

托品酮(左)、可卡因(中)与德国化学家夏德·维尔施泰特

维尔施泰特以环庚酮作为起始原料,经过15步合成了托品酮。尽管路线中每一步的产率均较高,但由于步骤较多,使总产率大大降低,只有0.75%。这是一个什么概念呢?如果你有一公斤的起始反应物,最后只有7.5克进入到了产物之中。。。尽管如此,这在当时已经是很大的成就了。他的合成路线如下[3]

夏德·维尔施泰特以环庚酮为起始物,合成了托品酮

显然,他这样的合成路线不会是这部分的主角。真正的主角是英国化学家罗伯特·鲁宾逊。1917年,鲁滨逊利用曼尼希反应,仅以结构简单的丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸为原料,仅通过一锅反应(One-pot synthesis)就以17%的产率合成了托品酮——经改进后甚至可以超过90%[3]——产率提升了100倍以上!


罗伯特·鲁宾逊利用曼尼希反应合成了托品酮。经改进后产率高达90%

曼尼希反应直到1912年后才被提出,因此维尔施泰特在1901年时不可能想得到这个合成方法。而托品酮的合成也成为了有机化学全合成历史上的一个经典的例子——它证明了新反应的强大的威力——堪比降维打击。

▉ 奎宁的合成——复杂分子全合成时代的开启

奎宁,俗称金鸡纳霜,是一种用来治疗疟疾的药物。在二战期间,东南亚不少国家被日本占领,所以药材来源短缺——伍德沃德(Woodward)提出希望人工合成它。在当时,有机化学总体上还是一门实验学科,大家普遍认为如此复杂的分子难以被人工合成出来。1944年,Woodward和他的学生成功地合成了奎宁——给大家展示了一个事实:有机合成可以利用反应和结构的知识理解并进行有机合成[4]。相较于Woodward其他的合成来说,这个合成并不算复杂,也不算顶尖,但是该合成是Woodward一生完成的无数极端复杂而精妙的合成里的第一个合成——它开启了一个纪元。


奎宁(左)与R.B. Woodward

下面简要介绍一下Woodward这位传奇人物。

R.B. Woodward 16岁就被麻省理工(MIT)录取,但是一年后因为除化学外其他成绩太差被劝退,由此可见大神也偶尔会有挫折,不会一帆风顺。18岁时他再度被MIT录取,19岁取得学士学位,20岁取得博士学位,并且20岁时成为了哈佛大学的助理教授……Woodward因其在合成复杂有机分子方面的贡献获得了1965年的诺贝尔奖,但是他的成就远不止如此。比如,Woodward在通过对维生素B12合成过程中得到的观察的研究,与罗尔德·霍夫曼共同提出了预测周环反应过程中产物立体化学的规则(后世称其为伍德沃德-霍夫曼规则[4]——而霍夫曼则因此获得了1981年诺贝尔化学奖,但是Woodward已于1979年去世而无法获奖。如果Woodward当时还在世的话,将成为少有的两次获得诺贝尔奖的科学家[6]。另外,E.J. Corey于1990年因为提出逆合成分析法而获得诺贝尔化学奖,不少人认为Woodward在这方面也有重大的贡献。

▉ 利血平的合成——R.B. Woodward将全合成变成一门艺术

利血平(Reserpine)中有5个环以及多个手性中心,其中C3在酸性条件下还会消旋。

利血平一共有五个环(不知北大著名的Cyclization Pei教授对此有没有什么想法[7])以及多个手性中心(在上图中已圈出)——如何在保证手性的情况下合成这么多的环是个巨大的问题。这个合成相当的复杂,我不可能在这里面面俱到,有兴趣的朋友可以自己查阅有关书籍,或者可以看这个Youtube视频的介绍[8]利血平一共有A-E五个环,被圈出来的全是手性中心,并且C3在酸性条件下还能消旋。所以,如果先合成了C3,则后续步骤不能用酸性环境——那将限制很多反应的应用;如果最后合成C3,也不一定就能得到希望的立体构型。那怎么办呢?这个问题我们一会儿讨论。

另一个大难题就是表征问题。Woodward完成这个合成的时间是1958年,而当时并没有商业化可用的NMR[9]。如何不用NMR来证明自己每一步的产物也是个难题,但Woodward运用自己高超的对仪器分析运用的能力解决了这一难题。
利血平的Woodward合成线路。来源文献[5]

利血平的合成路线非常复杂,在此我挑选比较重要的地方介绍一下。Woodward合成路线的特点是对立体化学进行了巧妙的调控。比如他一开始使用了D-A反应来合成E环(化合物4),这样合成E环的同时还留下了一个双键,从而为后续的加成做准备。如果这时直接再环氧化并取代的话,由于位阻的方向是不能得到正确的立体构型的。所以他额外做了一个五元环(化合物7),调整了位阻的方向使得后续能够生成正确的立体构型。之后通过Zn还原并开环,得到了化合物13,就是想要的立体构型了——后续反应都是在碱性环境中进行的。这些巧妙的操作在他对于C3的处理上来说依然是小巫见大巫。下面让我们来看看Woodward是如何处理C3手性问题的[5][8]

Woodward对于E环的合成。来源文献[5]

在合成了化合物17后,所有的环都已经形成,但是此时C3的立体构型是不对的。17有两种构象,其中17a占主导;C3-H朝下(化合物17)和朝上(化合物21)也会形成平衡;21也有两种构象,其中21a占主导。如果将17b中标黄的部分连接起来,那么由于位阻的缘故平衡就会大大向21b移动,从而最终从17转化为21,这样只要后续反应都是在碱性条件下就能得到正确的立体构型21了。这也是为什么合成中又经过18-20的形成内酯的步骤。Woodward的合成方法告诉人们通过透彻和理性的规划,立体专一的合成是可以实现的。众多他的合成工作采用的是通过引入刚性结构因素于分子中,迫使分子形成某个特定结构——他的这种首创的思路现在已经变成一种研究的标准方法[4]。Woodward,使得有机合成成为了一门艺术。

Woodward完成立体构型转变的过程。来源:视频[8]与文献[5]
▉ 逆合成分析法——E.J. Corey将全合成变成一门科学

Woodward的合成方法虽然很漂亮,但是很难被其他人复刻——他的一些想法好像都来源于直觉。比如像我等普通人,很难去想出那么漂亮的合成路径。而随着天然有机物的种类雪崩式地增长,有机化学家们急切地需要一种标准化的思考方式。逆合成分析法应运而生——它的实质是对目标分子的分拆,通过分析目标分子结构,逐步将其拆解为更简单、更容易合成的前体和原料,从而完成路线的设计。以下是一个课本级别的逆合成分析的思考例子[10]

逆合成分析的思考例子。来源维基百科[10]

E.J. Corey作为最早系统化地提出这一思想的有机化学家,也因此获得了1990年诺贝尔化学奖。至此,Corey将全合成从艺术转变成了一门科学——任何经过了严格训练的有机合成化学家都可以从事这项工作了。


本文作者Phosphates,可以去知乎关注一下他的专栏《Why说科普》。也可点击下面阅读原文,找到博主。另外转载须经得作者同意,不经同意禁止转载。


参考资料:

[1]刑其毅 《基础有机化学》

[2]https://zh.wikipedia.org/wiki/%E5%B0%BF%E7%B4%A0

[3]https://en.wikipedia.org/wiki/Tropinone

[4]https://zh.wikipedia.org/wiki/%E7%BD%97%E4%BC%AF%E7%89%B9%C2%B7%E4%BC%AF%E6%81%A9%E6%96%AF%C2%B7%E4%BC%8D%E5%BE%B7%E6%B2%83%E5%BE%B7

[5]K. C. Nicolaou Dionisios Vourloumis Nicolas Winssinger Phil S. Baran, The Art and Science of Total Synthesis at the Dawn of the Twenty-First Century. Angew Chem Int Ed Engl. 2000 Jan;39(1):44-122.

[6]目前获得两次诺贝尔奖的科学家包括:居里夫人、约翰·巴丁、莱纳斯·鲍林和弗雷德·桑格尔

[7]大学化学与分子工程学院裴坚教授,因其出竞赛题青睐出成环的题目而被网友称为“裴成环”。到了2016年,国际奥林匹克竞赛组委会发给裴坚的名牌也变成了“Cyclization Pei”。https://www.sohu.com/a/144499722_177046

[8]https://www.youtube.com/watch?v=oCKCkuh_ISQ

[9]虽然1956年就有第一台商业化的NMR了,但是当时的技术还不足以使其在有机化学领域有所作用。https://www.jeol.co.jp/en/products/nmr/history.html

[10]https://zh.wikipedia.org/wiki/%E9%80%86%E5%90%88%E6%88%90%E5%88%86%E6%9E%90




往期推荐

人类历史上10个具有里程碑意义的药物

今天聊聊各类疫苗(没时间看的话建议你先收藏)

PROTAC技术详梳理-2-分子与结构机理篇

PROTAC技术详梳理-1-总结篇

北大刘涛课题组最新Angew:细胞化身蛋白药物生成工厂?生物合成或成未来药用蛋白生产新方向

人人学懂免疫学:第十八期

人人学懂免疫学:第十七期

人人学懂免疫学:第十六期

我姓“炎”

氰基(-CN)结构是如何提高药物分子活性的?

关于mRNA新冠疫苗的10个答疑解惑




药学速览公众号目前已经有近3个药学交流群(好学,有趣且奔波于药学圈人才聚集于此)。进群加作者微信(xs2014233)添加作者,注明姓名-领域-单位。此群仅为科研交流群,非诚勿扰。



                           

如因版权等有疑问,请于本文刊发30日内联系药学速览。

原创内容未经授权,禁止转载至其他平台。

有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。

©2020 药学速览 保留所有权利


您可能也对以下帖子感兴趣

文章有问题?点此查看未经处理的缓存