【一起读综述】Sleep Medicine Reviews：阿尔茨海默病中 Tau 病理导致睡眠和觉醒的神经元变性
导读：
阿尔茨海默病(AD)中睡眠/觉醒周期的紊乱很常见，常常先于认知下降，并且往往随着疾病的进展而恶化。睡眠对于维持体内平衡和昼夜节律功能至关重要，慢性睡眠障碍会加重疾病的严重程度。睡眠-觉醒周期由位于脑干、下丘脑和基底前脑的神经调节中心调节，其中许多中枢容易受到与神经退行性疾病相关的异常蛋白沉积累积的影响。在AD中，虽然睡眠障碍通常归因于淀粉样β蛋白的积聚，但患者通常在淀粉样β蛋白斑块出现之前首次经历睡眠问题，时间线更接近于脑干睡眠/觉醒调节区中异常 tau 神经原纤维缠结的首次出现。睡眠障碍也发生在纯Tau蛋白病中，这进一步支持了tau蛋白是一个主要驱动者。最近在Sleep Medicine Reviews期刊上发表了一篇题为：Tau-driven degeneration of sleep- and wake-regulating neurons in Alzheimer’s disease（IF：11.609）的综述，作者概述了在动物模型中发现的睡眠/觉醒中心的神经解剖学、并回顾了tau驱动是AD睡眠障碍的主要驱动力的神经病理学证据。
01
介绍
睡眠是一个基本的生理过程，受内源性稳态和昼夜节律机制控制，这些机制通过中枢神经系统内分布的调节细胞网络的输入以及外源性环境刺激的输入而产生。慢性睡眠中断可导致严重的免疫、代谢和淋巴系统后果，这些后果与致病蛋白清除失败有关。睡眠影响突触和结构的可塑性，这对记忆的形成和正常的认知功能至关重要。睡眠障碍是包括阿尔茨海默病(AD)在内的一些神经退行性疾病的常见合并症，记忆及其他认知功能的严重减退是其主要临床特征。睡眠/觉醒调节神经元群体的病理变化可能是 AD 和其他神经退行性疾病中睡眠障碍的基础，睡眠障碍可能先于疾病定义的症状，特别是 AD，有可能作为神经退行性疾病的早期指标。尽管AD中的睡眠障碍长期以来被认为是由淀粉样β(Aβ) 积聚引起的病理变化所致，但很少有人关注tau积聚的作用。然而，许多参与睡眠/觉醒控制的大脑区域在疾病早期，即出现Aβ斑块之前，表现出显示了tau蛋白驱动的变化。此外，进行性核上性麻痹(PSP)是一种纯tau蛋白病变，在相似的大脑区域出现与tau相关的变化，表现出与AD相似的睡眠障碍，但比AD更严重。在AD和其他tau病中，描述以tau驱动的睡眠-觉醒促进神经元群体变性，对于开发早期诊断的筛查工具和识别潜在的治疗靶点来治疗睡眠中断导致的衰弱症状至关重要。
02
睡眠和唤醒大脑状态
睡眠/觉醒周期在结构上是由不同的皮层同步和去同步状态组织的，这代表了睡眠结构。皮层去同步定义为向清醒的过渡和皮质同步标志着向睡眠的过渡，不同的睡眠状态具有独特的振荡活动。大脑状态包括睡眠/觉醒过渡和浅睡眠(阶段1和2)，非快速眼动/慢波睡眠(SWS，第3阶段)和快速眼动睡眠(REM，第4阶段)。脑干、基底前脑和下丘脑中相互连接的核网络以一种分级方式调节皮质的同步和振荡，形成睡眠/觉醒周期。这些神经元群局限于离散的皮层下区域，但通过遍及大脑的大量投射对神经元活动施加调节控制。关于睡眠调节的一个普遍假设是，包含唤醒和睡眠促进神经元的特定细胞群通过一个“触发器开关”相互作用，再加上超交叉核(SCN)的昼夜节律计时器的影响，通过相互抑制竞争来确定唤醒状态。
03
AD和PSP的睡眠障碍
睡眠障碍是 AD 及其他神经退行性疾病的常见症状。尽管睡眠障碍被认为是神经退行性疾病的一种非认知症状，但睡眠中断与健康受试者的认知障碍相关，并已表明会加重痴呆患者的认知衰退。大约有一半的 AD 患者报告有睡眠障碍，睡眠改变经常出现在疾病的临床前阶段，即认知功能减退首次症状出现前的一至二十年，并且随着疾病的进展，睡眠障碍的严重程度会增加。AD患者的睡眠结构变化的特征是总睡眠时间和快速眼动睡眠时间轻微减少，SWS时间(对记忆巩固至关重要的一个睡眠阶段)显著减少，夜间醒来增加导致碎片化睡眠和睡眠效率降低。AD患者和护理人员也报告白天睡眠倾向增加。在AD伴晚期痴呆患者中，昼夜节律明显改变，波幅降低，相位延迟。
AD的神经病理特征包括存在细胞外Aβ斑块、神经元内tau蛋白堆积(神经原纤维缠结，NFT)和神经元损失。这些神经病理变化经过几十年的发展，tau蛋白的异常积累出现在Aβ斑块之前，在若干皮质下核中出现在异位皮质改变之前。AD的睡眠障碍长期以来被认为是由Aβ积累引起的病理改变。虽然有明确的证据表明Aβ和睡眠之间的关系，但tau蛋白的作用尚未得到充分的探索。此外，人类神经影像学研究发现 Aβ 和 tau对 AD 脑状态改变的贡献不同。缺乏证据表明，在前驱期疾病阶段(AD首次出现睡眠中断时)，Aβ驱动的睡眠/觉醒中心神经病理学改变的作用。相比之下，tau 驱动的神经变性作为 AD 早期睡眠中断的主要驱动因素更为可靠。AD 中的睡眠障碍通常在疾病发病早期开始， 与 AD 中 tau 神经病理学的早期阶段重叠，此时异常 tau 开始在脑干的多个促醒区积聚(图1)，特别是在出现 Aβ 斑块之前。此外，在纯 tau 病变进行性核上性麻痹中，睡眠障碍甚至更严重。
进行性核上性麻痹(PSP)是一种罕见的以运动功能障碍和轻度痴呆为特征的神经退行性疾病。PSP的症状还包括睡眠严重中断。具体而言，PSP患者入睡和保持睡眠困难，导致显著的睡眠丧失，SWS和REM睡眠时间显著减少，日间小睡恢复睡眠丧失的能力下降，提示稳态睡眠驱动力被破坏。与AD(一种混合蛋白病)相反，PSP是一种与 Aβ 斑块无关的纯tau 病，具有包括神经元和胶质 tau 内含物的神经病理学特征。和AD一样，PSP中有几个大脑区域选择性地易受tau病理损伤，包括促醒区。
综上所述，在AD发病过程中，异常tau蛋白出现在促醒脑区比Aβ斑块出现的早，这与睡眠障碍首次出现的时间进程相一致。此外，睡眠障碍也是纯tau蛋白病 PSP的一个特征。这表明异常 tau 是睡眠障碍的主要驱动力，尤其是在 AD 的前驱期，Aβ 与 tau 共同或通过后期的不同神经通路导致睡眠障碍。睡眠促进区虽然在 AD 和 PSP 中很少检查，但在可用的有限研究中也显示了 tau 神经病理学变化。在以下章节中，我们回顾了 AD 和 PSP 中唤醒和促眠神经元 tau 神经病理学改变的证据。
图1. 阿尔茨海默病 Braak 阶段 0 至 VI 中含有以紫色显示的 tau 神经病理学的脑区。（较深的阴影表明tau 病理的严重性增加）
04
促醒神经元
上行网状激活系统(ARAS)的促醒神经元参与唤醒，并分布于脑干、基底前脑和下丘脑网状结构中的多个核。促醒神经元主要包括兴奋性神经递质表达群。AD中具有tau驱动的神经病理改变的唤醒促进神经元。
蓝斑 (LC，图2)位于双侧脑桥第四脑室壁附近，是一个由含有黑色素的神经元组成的小核。LC神经元是大脑中去甲肾上腺素(NE)合成的最大来源，在整个大脑中有广泛的投射，调节觉醒和睡眠-觉醒周期。LC NE神经元具有两种不同的输出模式，紧张性和相位性，具有不同的生理特性。LC NE 神经元为唤醒激活型，被认为是睡眠-唤醒开关，因为它们在睡眠状态的皮质同步化前不久停止放电，在皮质激活启动唤醒状态前不久开始放电。LC NE神经元是AD最早受影响的神经元之一。许多研究已经观察到AD LC中NFTs和严重的神经元丢失。一项研究检查了年龄在4至29岁之间的个体的神经病理变化，发现42例中有38例脑干中tau异常，最常影响LC，包括一些tau异常仅局限于LC的病例。后来的研究发现，LC 在 AD 早期始终受到影响，先于内嗅皮层的变化，此外，还发现 NFT 负荷、神经元丢失和 LC 容量降低与疾病进展呈正相关。在 PSP 中，LC 也受到很大影响。与对照组相比，总神经元损失和促醒 NE 阳性神经元损失显著，但不如 AD 严重，而与 AD 相比，PSP 中其余神经元的 NFT 更大。LC 的早期变化可能是 AD 认知和行为变化之前出现的睡眠中断症状的基础。
中缝背核(DRN，图2)由一个开始于大脑导水管下方的线性中线区域和两个从中线侧向延伸的“翼”组成。DRN神经元主要是5-羟色胺(5-HT)的合成，是5-羟色胺能通路到达前脑的来源。大多数5-HT神经元是清醒活跃的，似乎促进清醒和抑制REM睡眠。此外，5-HT神经元向臂旁核(PBN)中促进清醒的谷氨酸神经元的投射对高碳酸血症的唤醒反应是至关重要的。在AD中，DRN 5-HT神经元对NFTs特别敏感。像LC一样，DRN的NFTs出现在早期Braak阶段，先于经内嗅皮层的变化。DRN神经元投射到AD的Braak I期和II期受影响的异位皮层区域(图1)，以及其他易受tau病理影响的觉醒促进脑区域。在PSP中，DRN tau蛋白负荷显著，但不像AD那么严重。
臂旁核(PBN，图2)在脑桥背外侧包围小脑上蒂。PBN 投射到基底前脑、丘脑板内、下丘脑外侧、杏仁核和皮层。PBN 通过谷氨酸能信号通路在觉醒中起关键作用。 PBN通过谷氨酸信号在唤醒中起着关键作用。PBN的唤醒作用因区域而异。侧型PBN神经元参与高碳酸血症引起的唤醒，而内侧型PBN神经元主要参与睡眠自发唤醒，可能通过SWS抑制。PBN与啮齿动物下丘脑腹外侧视前核也有显著的交互连接，这两个种群之间的相互抑制可能导致了睡眠-觉醒开关。在AD中，无论疾病持续时间长短或痴呆的严重程度如何，都可以发现显著的PBN tau病理，包括Braak 0期和I期病例，它们显示了内侧PBN的tau病理。在PSP中，内侧PBN也显示了显著的tau病理。
脚桥核(PPN，图2)由头侧脑桥中的双侧核组成，其在解剖学上由散布有兴奋性谷氨酸能和抑制性 γ-氨基丁酸能神经元群的胆碱能神经元簇识别。PPN投射到基底前脑、下丘脑外侧、丘脑网状核团和前额叶皮层的唤醒促进区域，并与中脑多巴胺能中心有显著的交互连接。虽然所有三种PPN 神经元群都参与促进皮质激活，但只有谷氨酸能 PPN 神经元被证明能强烈促进觉醒。虽然注射到PPN中的胆碱能激动剂似乎能诱导快速眼动睡眠，导致一些人提出，胆碱能PPN神经元促进快速眼动睡眠，但小鼠试验发现，虽然胆碱能PPN神经元抑制与SWS相关的缓慢丘脑皮层节律，但它们不能驱动快速眼动状态。AD PPN含有适量的NFTs和少量的谷氨酸神经元。与AD相比，PPN是唯一一个在PSP中发现更严重的觉醒促进神经元区域。PSP PPN表现出明显的神经元丢失，明显较少的谷氨酸神经元，明显的非功能性脑电负荷比AD更严重。
Meynert 的基底核(NbM，图2)包括基底前脑内的不规则形状的大细胞神经元簇，位于头侧并平行于视神经。NbM 是胆碱能皮质投射的主要来源。NbM 胆碱能神经元具有唤醒和 REM 睡眠活性，在 SWS 睡眠 时对其进行光遗传刺激可引起皮质激活并转变为唤醒状态。在AD中，NbM NFTs在所有Braak期均可见，细胞骨架改变的严重程度与Braak期相似。另外，NbM表现出大量的神经元损失，这在疾病的皮层前阶段已经很明显。NbM tau病理在PSP中也有意义。
下丘脑后部的结节乳头状核(TMN，图2)是大脑中唯一的组胺合成神经元来源。TMN组胺能投射具有广泛的靶区，包括脑干和下丘脑中的唤醒促进区，并接受腹外侧视前核中促进睡眠神经元的显著抑制性投射。组胺能神经元单独存在不足以维持清醒，但它们具有唤醒活性，在睡眠期间保持沉默，并通过与食欲素能信号通路的相互作用促进皮质觉醒。AD患者TMN NFT负荷、组胺能神经元及总神经元数量明显减少。此外，在Braak 0期和I期出现异常tau蛋白，提示AD TMN病理改变发生在前驱疾病期。在PSP中，TMN神经元的损失是轻微的，而NFT负荷和组胺能神经元的损失是显著的，这些变化比AD要轻。
下丘脑外侧区(LHA，图2)作为几个自主和内分泌调节和稳态系统的整合中心。LHA 表达食欲素的谷氨酸能神经元对 ARAS 内的多个促觉醒靶点有兴奋性投射，包括对 LC 的致密投射。食欲素能 LHA 神经元仅具有觉醒活性，抑制或退化会导致发作性睡病，表明其在觉醒稳定性中的重要作用。AD LHA 含有显著的 NFT 负担，食欲素能神经元和总神经元的显著丧失，并且在疾病的皮质前阶段表现出异常的 tau 病理。在PSP 中，总神经元和食欲素能神经元的损失显著，但不如 AD 严重，而在PSP中存活神经元的NFT负荷比AD大。
图2. 脑干、下丘脑和基底前脑中包含促进睡眠和唤醒神经元的脑区，以及在 AD 中观察到包含异常 tau 和/或神经原纤维缠结的区域。（红色箭头表示促进觉醒的投射，蓝线表示促进睡眠的投射）
05促眠神经元
与促进觉醒神经元的主要兴奋性相反，促进睡眠神经元为γ氨基丁酸能神经元，或参与γ氨基丁酸能神经元的兴奋。促进睡眠神经元被认为是通过抑制促醒神经元和/或协调大脑状态变化来驱动“触发器开关”进入睡眠状态。
哺乳动物大脑的腹外侧视前核(VLPO，图2)，或人类大脑同源的中间核(InH)，是下丘脑前侧交叉区域内的一组椭圆形神经元。VLPO 神经元是γ-氨基丁酸能神经元，共表达甘丙肽(一种在下丘脑许多区域大量表达的神经肽)，并投射至许多关键的促醒中心。γ-氨基丁酸能 VLPO 神经元具有独特的睡眠活性，并通过向多个促醒区的抑制投射来强烈促进SWS。VLPO有时在文献中被称为“性二态核”，因为雄性表现出更大的核和更大数量的神经元。
除了促进清醒的食欲能神经元外，LHA还散布着表达黑色素浓缩激素(MCH)的神经元群体，后者促进睡眠。MCH 神经元具有睡眠活性，在REM睡眠期间活性最大，并投射至参与觉醒的神经元群体，包括局部食欲素能神经元。食欲素能和 MCH 神经元相互作用似乎在介导睡眠和觉醒方面具有调节性且可能相互抑制的作用。MCH 神经元的光遗传刺激在昼夜觉醒期诱导睡眠，其中 REM 睡眠增加最多，提示 MCH 神经元可能参与睡眠/觉醒开关。Mladinov 及其同事的一项研究量化了AD 和 PSP下丘脑中 MCH 神经元的数量和 tau 负荷。AD 时，非 MCH 神经元缺失，有 NFTs 的 MCH 神经元比例显著，而PSP中有NFTs 的 MCH 神经元比例低于 AD，提示MCH 神经元对 AD tau 的敏感性高于对 PSP tau 的敏感性。
黑质(SN，图2)在中脑中位于脑蒂后面的一个相当大的双侧核。SN被细分为两个不同的区域:更多的背侧SN紧致部(SNpc)，主要是多巴胺能的，由于含有神经黑色素的色素神经元，密集排列且外观暗，更多的腹侧SN网状部(SNr)，主要包含γ-氨基丁酸能神经元。SNr γ-氨基丁酸能神经元的光基因激活抑制运动并增强SWS，而失活则增强运动并抑制睡眠。SNr γ氨基丁酸能神经元在低运动活动状态下具有选择性活性，在DRN、LC 和 VTA 等地直接对脑状态调节单胺类细胞进行神经支配，提示该细胞群可能参与脑状态变化和行为的协调，促进 SWS 。此外，在小鼠中的操作显示多巴胺能 SNpc 神经元活性作用于γ-氨基丁酸能SNr 神经元以促进 REM 睡眠。
虽然 SN NFT 负荷在 AD 中较轻，但多项研究表明 PSP 存在显著的神经元丢失和 NFT 负荷。尽管 SNpc 中多巴胺能神经元的缺失是研究最多的，并且与 PSP 的运动缺陷有关，但一项研究发现，SNr 中的 γ氨基丁酸能神经元在PSP中也表现出严重的神经元缺失。PPN和 SN神经元群的变性和细胞丢失可能导致 PSP的 SWS和 REM 睡眠时间显著缩短。
促醒区域的检查已经证明，PSP和AD的病理改变，虽然存在于两种疾病，但在AD更严重。这些发现表明，虽然tau蛋白的病理可能导致了两种疾病中睡眠/觉醒调节的中断，但AD tau蛋白对唤醒促进神经元的毒性可能比PSP tau蛋白更大，导致了AD患者更大的觉醒缺陷。鉴于 PSP 中的睡眠丧失和睡眠结构破坏比 AD 中更严重，与促进觉醒区域相反，我们假设包含促进睡眠神经元的区域可能在 PSP 中表现出更大的 tau 驱动变性。未来的尸检研究需要在PSP 和 AD中比较含有促进睡眠神经元的区域，以检验神经变性对这两种疾病之间的睡眠结构差异的潜在贡献。
06. 神经退行性疾病中 tau 驱动的睡眠和觉醒核变性的临床诊断和治疗意义
在动物模型中的研究已经确定了脑干、下丘脑和基底前脑中促进觉醒 /抑制睡眠或促进睡眠/抑制觉醒的几种神经元群体。动物模型中许多含有促醒神经元群的区域显示出 AD 中广泛的 tau 负荷和神经元丢失，其中几个区域包含认知改变之前 AD 发病早期的神经病理学改变，表明 tau 而 非 Aβ 是该病睡眠障碍的主要驱动力。PSP 还显示了许多相同区域的神经病理学变化。然而，总体而言，唤醒促进区域的变化不太严重，且无明显神经元丢失，这表明在这些区域，PSP tau 的致死性低于 AD tau，可能有助于在PSP 中观察到相对于 AD 的完整清醒状态。与觉醒状态的差异相比，睡眠中断在 PSP 中比在 AD 中更严重。与在 AD 中观察到的情况相比，PSP 显示 SWS 降低幅度更大，REM 睡眠和总睡眠时间显著减少，支持了以下假设:与 AD 相比，PSP 中促进睡眠区域的神经病理学变化可能更为广泛。很少有研究神经退行性疾病中的睡眠促进区域。在 AD 和 PSP 中观察到的睡眠结构的显著破坏使得促进睡眠区域成为尸检研究中进一步探索的潜在高产区域。
作者研究团队的尸检研究表明，在AD和PSP中，包含唤醒促进神经元的细胞核，可能也包含促进睡眠的神经元的细胞核，选择性地易受tau驱动的变性。虽然PSP的疾病进展尚不清楚，但在AD中，LC和DRN中脑核是tau神经病理改变最早的部位，许多其他脑干和下丘脑核在疾病早期也显示tau异常。此外，有几个假设认为，CSF中的毒素或病原体可能触发的实质 tau蛋白变化，随后在脑中扩散。所有早期受AD-tau影响的唤醒促进神经元都与脑室系统密切相关。在AD中tau蛋白的传播模式反映了这些最早受影响区域的投射靶点，支持“tau蛋白的朊病毒样传播”假说，该假说认为，错误折叠的tau蛋白沿着神经过程传播，导致相互关联的功能系统选择性退化，包括唤醒网络。
对 AD 和 PSP 中促进睡眠和唤醒的神经元的神经病理学变化进行更广泛的比较，以及对 SCN 和昼夜节律功能退化的检查，将深入了解疾病发病机制的异同，从而为动物和细胞模型提供信息，旨在理解Tau驱动的选择易损性差异的潜在原因。这些比较研究还可以确定神经病理变化和睡眠障碍之间的联系，，这将有助于开发用于在认知衰退发作之前检测疾病前驱期的筛查工具，并且还可确定可用于开发潜在治疗应用的靶点。
精读文献请下载原文：
Lew CH, Petersen C, Neylan TC, Grinberg LT. Tau-driven degeneration of sleep- and wake-regulating neurons in Alzheimer's disease. Sleep Med Rev. 2021 Aug 16;60:101541.
编 译 / 吴小恋
校 审 / 梁春梅