JEV：缺氧诱导含有miR-21a-5p的神经细胞外囊泡的动态释放

缺氧会引起一些非神经元细胞和病理条件下细胞外囊泡(EV)分泌的变化。EV充满了生物分子，例如microRNA(miR)-21-5p，它们对缺氧有反应。然而，miR-21-5p的真正EV关联及其功能或生物标志物相关性尚未得到充分表征。神经元是极其敏感的细胞，尚不清楚神经元EV和miR-21-5p的分泌是否会在缺氧时发生变化。近日，JEV杂志上的一篇报道描述了缺氧条件下神经元的EV分泌时间曲线和细胞活力。缺氧诱导EV中miR-21a-5p分泌的快速增加，这先于缺氧诱导的组织或细胞miR-21a-5p的升高。长时间缺氧诱导细胞死亡和形态不同的EV的释放。EV保护miR-21a-5p免受酶促降解，但miR-21a-5p的显著部分仍然脆弱且与EV无关。miR-21a-5p分泌的增加可能具有生物标志物潜力，因为中风患者血液中miR-21-5p的高水平与出院时的严重残疾有关。该研究数据提供了对缺氧条件下神经元分泌EV的动态调节的理解，并为预测缺血性中风的恢复提供了候选分子。

缺氧是几种常见病症的标志，例如癌症和心肌梗塞。因此，了解细胞对缺氧的适应机制对于有效管理这些情况至关重要。缺氧已被证明会诱导细胞外囊泡(EV)的释放，并对EV的组成和功能产生影响。缺氧EV可增强内皮细胞的存活和血管生成能力，在免疫细胞中具有抗炎作用，并通过改变浸润性单核细胞和巨噬细胞的免疫代谢特征来促进肿瘤进展和侵袭。miR-21-5p是EV中最常报道的缺氧诱导的microRNA(miRNA)。载有miR-21-5p的EV与转移呈正相关，促进内皮细胞的血管生成，并已被证明可以增加癌细胞的迁移、扩张和侵袭。在几项研究中，缺氧显示以缺氧诱导因子-α(HIFα)依赖性方式增加EV中miR-21-5p的水平，并且这些EV与受体的抗炎和抗细胞凋亡作用相关细胞。EVs调节受体细胞功能的能力使EVs成为治疗性治疗的有吸引力的候选者，并且从生物流体中检测背景特定EV货物改变的可能性支持它们作为生物标志物的潜力。

然而，现有研究侧重于源自非神经元细胞的EV，尚不清楚神经元对缺氧的反应是否与其他细胞类型所描述的类似。神经元是神经系统中高度特化的细胞，由于其高能量需求，对缺氧极为敏感。缺氧诱导的细胞死亡对神经元EV分泌的影响尚不清楚。此外，miR-21-5p的真实EV关联是最近对所有miRNA普遍提出质疑的一种现象，目前还没有充分表征缺氧损伤。

该研究旨在填补理解缺氧对神经元分泌EV影响的空白。该研究将miR-21a-5p确定为缺血性中风小鼠模型中最显著失调的神经元miRNA，并提供数据支持miR-21a-5p在调节缺氧反应中的作用。缺氧诱导神经元分泌EV，长时间缺氧会增加神经元EV的大小。最后，数据表明，miR-21a-5p甚至在缺氧诱导的细胞水平增加之前就通过神经元EV分泌，但也以与EV无关的方式分泌。此外，临床上入院时较高的miR-21-5p血液水平与出院时中风患者的严重残疾有关。

血液miR-21-5p水平可以预测缺血性中风的短期结果。A. miR-21-5p在缺血性中风(n=46)、mimic(n=23)和对照受试者(n=10)中的水平。B. 出院时预后不佳的患者(n=34)的急性miR-21-5p血液水平。

参考文献：

Korvenlaita N, Gómez-Budia M, Scoyni F, Pistono C, Giudice L, Eamen S, Loppi S, de Sande AH, Huremagic B, Bouvy-Liivrand M, Heinäniemi M, Kaikkonen MU, Cheng L, Hill AF, Kanninen KM, Jenster GW, van Royen ME, Ramiro L, Montaner J, Batkova T, Mikulik R, Giugno R, Jolkkonen J, Korhonen P, Malm T. Dynamic release of neuronal extracellular vesicles containing miR-21a-5p is induced by hypoxia. J Extracell Vesicles. 2023 Jan;12(1):e12297. doi: 10.1002/jev2.12297. PMID: 36594832.

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