阿奇霉素要不要吃3停4？

总有家长问我，阿奇霉素要不要吃3停4？

吃3好理解；而停4，意味深长......

停4天后，准备再吃吗？

家长也许只需一个答案：要，或不要。但作为医生，想有理有据地回答这个问题，并不轻松。

因为阿奇霉素这个药实在有点特殊。

01

阿奇霉素有点怪

阿奇霉素，不再那么敏感

阿奇霉素能覆盖多种类型的病原体。面世后疗效显著，除对非典型细菌（如肺炎支原体/衣原体等）有抗菌作用外，在治疗其他常见细菌性疾病中也曾大显身手。

但好景不长，随着全球大范围使用，其耐药现象日趋严重，尤其东亚。

2010年，上海华山医院报道：当地近90%的肺炎支原体对大环内酯类抗生素耐药。

2012年，北京CDC报道：当地肺炎支原体对大环内酯类抗生素耐药率达95%。

2013年，日本冈山报道，自2008至2012年间，耐药肺炎支原体菌株逐渐上升，监测地区耐药率50%-93%不等。

同样，对大环内酯类抗生素耐药的肺炎链球菌也明显增多，约40%-50%。

高耐药率的另一原因就是其独特的长半衰期。

因为长半衰期，所以使用阿奇霉素期间，体内会持续存在一定浓度的药物，会产生亚抑制，促进耐药菌株的产生。长半衰期是把双刃剑：

利：服用频率少（每天1次）。

弊：易产生耐药。

正因为日益严重的耐药，所以阿奇霉素的治疗地位逐渐下降。

如，19版《尼尔逊儿科学》（2011年原版发行，2017年出其中译版 ）把阿奇霉素作为治疗细菌性鼻窦炎的备选（下图）。

而近两版（2016和2019出版）明确指出：阿奇霉素不再适用于治疗细菌性鼻窦炎（见下图）。

另外，治疗儿童急性中耳炎，阿奇霉素也是最靠后的选择（见下图红色箭头所指）。

阿奇霉素，不仅仅是抗生素

所有大环内酯类药物除其抗生素作用外，还具备另一功能：抗炎作用（免疫调节）。

一提到“炎症”，有人就会联想到“细菌感染”，其实这两个概念不能等同。

细菌感染可导致炎症反应，但病毒/真菌等其他病原体感染后同样可引起炎症反应；

而非感染性疾病（如，自身免疫性疾病、哮喘等）也和身体过度活跃的炎症反应有关。

过强的炎症反应会破坏组织器官，甚至危及生命（如炎症风暴），所以需采取抗炎治疗（如激素/免疫抑制剂等）。

一些慢性炎症性疾病，也需长期服用抗炎药（如布洛芬/激素等）。

所以你看：炎症≠细菌感染；消炎药≠抗生素。

可阿奇霉素的独特之处就在于：它既是抗生素，又是消炎药。

炎症反应由炎症因子引起。研究显示：阿奇霉素可抑制IL-1β、IL-2、TNF、GM-CSF等炎症因子，继而可减少炎症反应引发的呼吸道粘膜损伤。

这种抗炎效应不仅在动物实验中被证实，在临床研究中也有发现：

即便是耐药肺炎支原体感染，部分感染不严重的患儿在使用阿奇霉素后，症状也可缓解。

非肺炎支原体感染导致的肺炎，其他抗生素联合阿奇霉素，可取得更好的临床症状改善。

病毒诱发的复发喘息患儿，在喘息发作早期使用阿奇霉素，不仅可缩短喘息持续时间，而且能减少进展为下呼吸道感染的风险。

部分重症哮喘患者，长期维持服用（6个月以上）阿奇霉素，可减少哮喘的急性加重。

要知道上述结果只是临床研究的结论，还不能将其作为诊疗常规而推广。

2021版GINA（全球哮喘管理和预防策略）也只是将阿奇霉素纳入对18岁以上重度哮喘患者的管理方案中。

阿奇霉素作为抗生素，理应接受抗生素使用规范的约束。

考虑到长期服用可能促进耐药菌株产生及其他不良反应，所以不建议将其作为抗炎药物用于儿童常见疾病。

而对于儿童罕见病（如囊性纤维化合并铜绿假单胞菌慢性感染、肺部非结核分枝杆菌感染等），可考虑长期服用。

02

 有效/无效怎解读？

用药后，需着重观察：1、有无不良反应；2、评估疗效（如观察症状变化）。

通常在启动抗生素治疗的48小时后评估疗效；若不足48小时，患者症状有明显加重或好转，也可认为无效或有效。

阿奇霉素的疗效及可能原因

1、出现预期疗效

患者在使用阿奇霉素后出现症状缓解，既可能是其抗菌作用，也可能是其抗炎作用，或兼而有之。如果较真（抬杠）的话，甚至也可能是诊断错误。

比如，呼吸道病毒感染患儿用了阿奇霉素，就会把本来的自限过程误认为是疗效。

2、无预期疗效/或疗效模糊

如果患儿在使用阿奇霉素后，症状没有明显缓解、甚至加重，就要警惕：耐药；或出现并发症；或诊断错误。

用药后出现症状缓解，到底是药物的作用？还是身体自身的恢复？很多时候并不能清晰分辨。

尤其是使用有双重功效的阿奇霉素后症状缓解，更不能轻易断定是其抗菌作用。

好在，现代医学已建立一种可客观判断疗效的方法，那就是随机对照双盲试验。

有兴趣者可点击学习《为什么需要随机对照双盲》。

03

  吃3停4从何来？

吃3停4，从何而来？

阿奇霉素治疗肺炎支原体的多疗程方案见于国内两个指导性文献。

虽时隔四年，但两文的表述十分接近（见上图黄标和蓝标）。不过还是有点差异：15年共识认为4天后可启动第2疗程，而19年规范建议等2-3天。
因为原文没有给出这个建议的参考文献，所以我也不清楚为何要吃多个疗程？为何要缩短间隔时间？是撰写专家个人看法？还是基于可靠的临床证据？

不清不楚的重复指征

关于阿奇霉素的重复使用指征，两文的表述也不够清晰：轻症和重症，都可重复？还是只有重症才需重复？

所以你看，对官方指导性文献，再怎么严格要求都不为过，标点符号也要死扣，否则易产生误读，引发过度干预。

关于何时停药，四年后有了一点变化：15年的“和”变成了19年的“、”，可见作者用心良苦，好歹更新了一点。
难道这4年，治疗方案就这一点变化？
如果专家不变，又有多少普通医生愿意/敢改变？
如果遵照15年共识和19年规范：对于肺炎支原体感染导致的肺炎，临床症状无明显改善、影像学无明显好转、炎症指标无明显下降，难道就得一轮一轮的用阿奇霉素？

看看人家怎么说......

我所阅读的其他英文指南、教科书，从未提及多疗程使用阿奇霉素以治疗肺炎支原体感染，因为没有高质量证据支持多疗程方案。它通常还会提醒：

即使阿奇霉素治疗症状改善，也要警惕系阿奇霉素的抗炎效应；
如果症状较重（或者慢性症状），推测耐药肺炎支原体感染的话，则要考虑换药（如下图）。

04总结使用阿奇霉素，理应根据其适应症及耐药现状来把握指征。
比如，治疗百日咳感染、旅行者腹泻、猫抓病等，就首选阿奇霉素，因为导致这类疾病的病原体仍然对阿奇霉素敏感。
考虑肺炎支原体引起的下呼吸道感染，尽管可首选阿奇霉素，但需严格评估疗效，因为耐药率过高。症状较重，无明显疗效时，需换药，而非重复使用。
需要特别指出的是，尽管有些患儿一吃阿奇霉素，咳嗽症状就缓解，停药后，咳嗽再次加重。这种现象很难完全用其抗菌机制解释，要警惕存在呼吸道慢性炎症的可能。
因为考虑到多疗程使用阿奇霉素可能引发的一系列不良反应。比如，促使耐药菌株出现、导致体内菌群失衡、增加肥胖风险、甚至听力损失，所以多疗程只适用于个别儿童罕见病。
对于儿童常见呼吸道疾病，多疗程使用阿奇霉素，虽可以利用其抗炎机制获得症状的缓解，但权衡其可能的不良后果，得不偿失。

参考文献

1. 《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识(2015版)》

2. 《儿童社区获得性肺炎诊疗规范（2019版）》

3. 《Nelson Textbook of Pediatrics》19、20、21th

4.  Feigin and Cherrys Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 8th

5.  Liu Y, Ye X, et al. Characterization of macrolide resistance in Mycoplasma pneumoniae isolated from children in Shanghai, China. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010;67(4):355. 

6  Zhao F, Lv M, et al. Antibiotic sensitivity of 40 Mycoplasma pneumoniae isolates and molecular analysis of macrolide-resistant isolates from Beijing, China. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(2):1108-1109.

7.  Kawai Y, Miyashita N, et al. Nationwide surveillance of macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae infection in pediatric patients. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(8):4046. 

8.  Bacharier LB, Guilbert TW, et al. Early Administration of Azithromycin and Prevention of Severe Lower Respiratory Tract Illnesses in Preschool Children With a History of Such Illnesses: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015;314(19):2034. 

9.  Stokholm J, Chawes BL, et al.Azithromycin for episodes with asthma-like symptoms in young children aged 1-3 years: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2016 Jan;4(1):19-26.

10.  Madeleine E Oliver , Timothy S C Hinks. Azithromycin in viral infections. Rev Med Virol. 2020 Sep 23 : e2163.

11.  2021 Global Initiative for Asthma (GINA)