为什么它被称为新冠特效药？
辉瑞公司研发的抗新冠病毒药物Paxlovid于去年下半年启动临床三期试验，年底分析中期数据时，发现结果过于理想，于是临时终止试验，提前公布数据。FDA随即授权紧急使用，引起全球关注。
中国国家药监局于今年2月批准进口，3月份国内投入使用，据说疗效不错。
Paxlovid的临床试验
这是一个双盲、随机、对照试验。
入选的2246位成年患者系首次感染新冠病毒，虽有症状，但未达住院标准。
患者还需具有至少一种可能发展为重症的高风险因素，而且均未接种新冠疫苗，
他们被随机分配至Paxlovid或安慰剂组，每天服用2次，持续5天。
结果：
与安慰剂相比，出现症状后3天内服用Paxlovid，28天内因新冠肺炎住院或任何原因导致死亡的风险降低了89%；出现症状后5天内服药，结果相似（降低了88%）。
至第28天，共12位患者死亡，均在安慰剂组。
重症高风险因素有哪些？
老人（超过81%的新冠肺炎死亡病例发生在≥65岁的人群中）、癌症、糖尿病、肥胖、艾滋病或其他疾病（包括慢性肺病、肝病、肾病、心脑血管疾病等）患者。
相比成人，儿童重症率要低的多。
但下列情况也是儿童发生重症的高风险因素，如：包括哮喘在内的慢性肺病、肥胖、神经发育疾病、早产儿、糖尿病、遗传代谢病、先天性心脏病、使用免疫抑制治疗等。
患者具备的风险因素越多，重症率就越高。
可新冠病毒无法直接穿过细胞膜，需要位于病毒表面的刺突蛋白（S蛋白）结合到宿主细胞表面的血管紧张素转化酶2（ACE2）后，才能进入细胞内（如下图）。
（△ https://promocell.com/news/news-announcement/study-and-fight-coronavirus-with-research-tools-from-promocell/）
这个ACE2在人体多处器官和组织分布，其中呼吸道表面最为丰富。所以新冠病毒感染后，呼吸道症状最显著。
病毒复制过程中，会损伤宿主细胞。宿主也会动用免疫细胞来对抗病毒（产生炎症反应）。而这种炎症反应又是把双刃剑：过强的炎症反应会伤害宿主细胞，甚至加重病情。
复制组装出来的新病毒，从宿主细胞释放，再进入其他细胞继续复制。于是，病毒数量越来越多，越来越多的宿主细胞被病毒入侵和破坏。
这就出现了一个非常重要的概念：病毒载量。
病毒载量高，提示病毒仍在复制、感染未控制；
病毒载量下降，意味病毒复制减弱、感染被抑制。
病毒载量往往和病情严重性及传染性呈正相关，也就是说：
患者体内病毒载量越高，往往症状越重、传染性越强。
可这种相关性也非绝对。
因为除了病毒量，患者的免疫状态也是影响病情严重性的重要因素。免疫功能不全或免疫反应过强的患者，即使病毒量不高，症状也可能很严重。
另外，患者症状的严重程度通常又和其传染性相关。比如，病毒载量较高但无症状者的传染性可能弱于病毒载量低但症状严重的患者。
04Paxlovid的作用机制尽管病毒载量不完全和症状严重性/传染性成正相关，但对大多数患者而言，降低体内病毒载量是避免病情加重的最重要措施。
Paxlovid就是通过阻止新冠病毒复制来降低病毒载量，从而减少病毒对身体的伤害。
Paxlovid由两种药组成：Nirmatrelvir（奈玛特韦）和Ritonavir（利托那韦）。
这两种药分别有何作用？为何联合服用？
Nirmatrelvir（奈玛特韦）
奈玛特韦是其中的关键成分，它是一种蛋白酶抑制剂，它能阻断新冠病毒复制过程中所必须的一种蛋白酶，即3-糜蛋白酶样蛋白酶 (3CLpro)，也称主蛋白酶 (Mpro)。
和奈玛特韦结合后，Mpro失去功能，宿主细胞内新的新冠病毒颗粒就无法组装，从而无法完成复制过程。
（△ 奈玛特韦与新冠病毒Mpro活性位点结合，导致Mpro失活）
（△ Mpro抑制剂阻止新冠病毒复制示意图https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.630500/full）
Ritonavir（利托那韦）
利托那韦曾用来治疗艾滋病，对新冠病毒无抑制作用。
但研究人员发现利托那韦还能抑制细胞色素P450酶CYP3A4。
细胞色素P450酶CYP3A4主要分布在肝脏和小肠中，它参与很多体内的药物/毒物代谢，使药物/毒物排出体外。而能抑制新冠病毒复制的奈玛特韦就是经由该酶代谢后，再排出体外。
所以，药研人员尝试联合用药的目的就是：借用利托那韦来减缓细胞色素P450酶CYP3A4对奈玛特韦的代谢，维持奈玛特韦有效的血药浓度，从而延长其抑制病毒复制的作用。
当然，再巧妙的设计也得经过严格的动物/临床试验来验证其安全性和有效性。
令人欣慰的是，Paxlovid顺利通过这些测试，尤其是临床试验结果显示：
Paxlovid不但显著减少了门诊成人患者进展为住院/死亡的比例，而且不良反应轻微，通常也就是味觉受损、腹泻、血压升高、肌肉疼痛。
05服用Paxlovid的注意事项目前该药推荐用于≥12岁、且体重≥88磅（40kg）、且具备高风险因素的新冠肺炎患者，且要在出现症状的5天内尽早服用。
Paxlovid里的两种药需在同一时间服用（虽是三片，但可一片一片的服用，不建议同时服用三片，否则难以下咽），每天服用2次，连续5天。
对于个别肝、肾功能损伤的患者，应由医生确定能否服用以及是否下调剂量。
≥12岁的儿童为何能服用Paxlovid？
辉瑞公司去年进行的是成人临床三期试验，没有纳入12-17岁的患者。
但为了更多感染者受益，FDA紧急授权使用时把适用指征放宽到≥12岁的人群，同时要求体重≥88磅（40kg）。
一是因为≥12岁儿童的肝/肾功能和成人差异不大，而且根据Paxlovid药代动力学特点，推测该药在≥12岁儿童的代谢/排泄与成人相似。
另外，大多数成人体重超过88磅，而多数≥12岁的儿童体重也能达到88磅。
＜12岁的儿童能服用Paxlovid吗？
辉瑞公司已于今年3月启动了一项临床试验，研究Paxlovid在6-17岁患者中的安全性和有效性。
这些患者有新冠肺炎症状且病毒检测呈阳性，且未住院、也无进展为严重疾病的风险。
目前临床试验尚未结束。
需要提醒的是：正在使用其他药物治疗的患者（尤其是老人），在接受Paxlovid治疗前，需要医生评估他药是否暂停或减量，因为Paxlovid里面的利托那韦抑制了细胞色素P450酶CYP3A4，会阻碍部分药物的正常代谢，可能导致这些药物的毒副作用明显增加。