肺炎支原体肺炎患儿使用多西环素，牙齿会变色吗？
1945年，美国植物学家本杰明.杜加从土壤样本中发现了金霉素。随后，辉瑞公司的药研人员在金霉素的结构基础上相继研发出土霉素、四环素、多西环素等。
辉瑞四环素类药物研发团队：LIoyd Conover（左2，四环素发明者）；Charles Stephens（右1，多西环素发明者）。
牙齿处于发育阶段的幼儿如果服用了四环素，四环素在体内的降解产物和牙本质中的钙离子结合，形成的复合物会使牙齿呈现灰黄色或棕色。
可四环素刚问世时，医生并不知道有这样的副作用。否则，除了救命，没人会给幼儿使用。
这个恶性事件给老百姓和医生都留下严重的心理阴影，药品管理部门于是一刀切：8岁内儿童禁止口服或静脉使用四环素家族的所有药物。
谨慎没错，但过度谨慎就会走向另一个极端。其他的四环素类药物也会导致幼儿牙齿变色吗？
那么多种抗生素，我们为什么要关注这类儿科冷门药物？
不是哗众取宠，也不是标新立异，而是迫不得已。
因为在国内，肺炎支原体对大环内酯类抗生素耐药的现象日益普遍，很多肺炎支原体肺炎患儿接受阿奇霉素（或其他大环内酯类抗生素）治疗后没有出现预期疗效（比如，体温在48-72小时没有明显下降趋势），个别还进展为重症。
在这样严峻的形势下，我们需要一个既能有效抑制肺炎支原体，又对儿童无危害的替代药物。只有这样，才能让更多患儿早日康复，避免发生重症。
其实，针对耐药肺炎支原体的抗生素早就被印在各种权威教材和临床指南里面了。
儿科感染性疾病临床手册《RED BOOK》、教科书《尼尔逊儿科学》、《儿童感染病学》、中国2023版《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南》以及医生决策系统UpToDate都把多西环素作为肺炎支原体对大环内酯类抗生素耐药后的替代。
即使这样，目前仍有不少医生和家长对多西环素顾虑重重，他们并不是怀疑疗效，而是担心幼儿使用后会出现牙齿永久性变色，毕竟多西环素的说明书明确写着8岁以下儿童禁用。
多西环素到底会不会导致幼儿牙齿变色？会不会永久性变色？
这是在给幼儿启动多西环素前必须面对的问题，也是在和家长沟通过程中最花时间讨论的问题。
这个问题，靠医生的临床经验回答不了。
因为影响儿童牙齿颜色的因素非常复杂，比如口腔卫生习惯，平时的食物种类、深色饮料摄入、牙齿外伤、氟化物超标，药物使用、甚至遗传等等。成年后的特殊习惯，如喝茶、咖啡、抽烟、咀嚼槟榔等都可能导致牙齿变色。
所以，一个服用多西环素的儿童即使以后出现牙齿变色，完全也有可能是其他因素导致。
要想回答这种问题，得靠临床对照研究。也就是受试者随机分两组，一组吃过多西环素，一组没有吃过多西环素，接下来定期评估两组儿童的牙齿有无变色。
另外，评估牙色的牙医并不清楚被评估的孩子此前有无服用过多西环素；研究者还要分析每个孩子平常的口腔卫生习惯、食物种类、药物使用、氟化物暴露等等可能影响因素。
你看，这样的临床研究，靠一个医生完成不了，需要一个团队，而且要长时间随访，最后才能得出结论。
这种学习，多是自发行为，因为在工作中总会遇到让你困惑的问题。有些问题可能已经有了答案，需要你去找；有些问题，可能还没有答案，有进取心的医生可以设计临床试验去尝试解决这个问题。
使用child（儿童）、doxycycline（多西环素）和teeth staining（牙齿染色）进行PubMed搜索，可找到24篇文献（如下）。逐一翻看后，其中少数与主题无关。
如果使用child、doxycycline和teeth discoloration（牙齿变色）搜索，可找到21篇，这21篇和上面的24篇多数重叠。
我们不可能在此逐一学习这些临床研究，有兴趣者可登录PubMed搜索。如果阅读英文有困难，可借助翻译插件。展示这些标题，只是想告诉大家，相关的临床研究很多。这些文献除了摘要，只要能找到原文的，我都翻看了。
这些研究纳入的儿童年龄范围从刚出生的早产儿到8岁多，平均年龄在4岁左右；使用多西环素的疗程多数10天左右，个别长达3-4周。
有意思的是，其中个别服用多西环素的幼儿出现牙色变深，但对照组（未用多西环素）也有同样的情况。两组发生率相似，没有统计学上的差异。
最终的结论就是：安全剂量、短疗程使用多西环素不太可能导致幼儿牙齿永久性变色。
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不太可能≠不可能
不太可能和不可能，还是有些区别。不太可能，意味着可能性极小；不可能，是完全没有可能性。
目前的结论就是：8岁内幼儿使用多西环素导致牙齿变色的可能性极小，但并非完全没有可能。
（Immersive Translate插件翻译）
这两段摘自最新版本《RED BOOK》的文字精炼地阐述了四环素导致牙齿变色的机制，以及放宽多西环素使用年龄限制的原因。
为了便于阅读，我把上述内容分解成8句，大意如下：
四环素类药物
1、儿童的使用四环素类药物历来受到限制，有报道称这类药物可能导致8岁以下儿童永久性牙齿变色，因为它们的降解产物会结合在牙釉质中。
2、在8岁以上儿童的恒牙釉质形成已完成，所以给予四环素类药物而不担心牙齿变色。
3、从牙本质生成期到永久牙釉质形成完成的这段时间似乎是这些药物产生影响的关键时期。现已知道，牙本质的钙化阶段在子宫内的第六周开始，通常在生命的3至4个月时完成。
4、牙齿变色程度似乎取决于剂量、治疗持续时间以及使用哪种四环素类药物。
5、与其他四环素类药物相比，多西环素与钙的结合能力较差。由于担心与其他四环素类药物的类似效应，它以前只用于8岁以上的患者，因为这些年龄较大的儿童接受了比年龄较小的儿童更全面的研究。
6、然而，来自美国和欧洲的较新数据表明：在8岁以下儿童中，多西环素不太可能导致可见的牙齿变色或牙釉质发育不全。
7、这些令人放心的数据支持了美国儿科学会（AAP）的建议，在不考虑患者年龄的情况下，可以短时间内（即21天或更短）给予多西环素。
8、使用时，患者应避免过多的阳光暴露，因为多西环素会引起光敏感反应。
在我看来，理性的决策应该基于可靠的证据，而不是药品说明书、或是家长的恐慌。
因为药品说明书的更新往往滞后，所以特殊情况下，为了患者的利益，必须超说明书用药，有兴趣者可点击标题学习《药品说明书，为什么有时不能完全遵照？》。
尽管医生在超说明书用药时，会面临更多的压力、花费更多的沟通时间，但给患者提供更合适的治疗方案符合患者的利益，所以是医生的本职。
相对患者（家属），医生掌握了更多的医学信息，因此在医患沟通中，医生有义务提供基于可靠临床证据的建议，这种建议应该有一定的倾向性，这才是接下来共同决策的基础。
我会在下一篇文章分享几位患儿使用多西环素的经过，标题我已经想好了：《神奇的48小时，当肺炎支原体面对敏感抗生素》，让大家感受一下什么才叫做敏感的抗生素。