肿瘤可视化治疗：如何在MRI引导下实现？
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Manganese‑Zeolitic Imidazolate Frameworks‑90 with High Blood Circulation Stability for MRI‑Guided Tumor Therapy
Zhenqi Jiang, Bo Yuan, Nianxiang Qiu, Yinjie Wang, Li Sun, Zhenni Wei, Yanyin Li, Jianjun Zheng, Yinhua Jin, Yong Li, Shiyu Du, Juan Li*, Aiguo Wu*
Nano-Micro Lett. (2019) 11: 61
https://doi.org/10.1007/s40820-019-0292-y
1 合成了药物负载率高且可用于磁共振成像的锰基ZIF-90。
2 通过在Mn-ZIF-90表面修饰具有pH保护性和主动靶向性的新型Y1配体可以减少血液循环过程中药物的过早释放，提高对肿瘤的靶向性，并增强治疗效果。3 纳米级Mn-ZIF-90和高特异性Y1配体的联合能够提高药物在肿瘤部位的累积。▍内容简介 ▍
中科院宁波材料技术与工程研究所吴爱国研究员和李娟研究员团队，合成了新型Y1配体修饰的纳米Mn-ZIF-90，所合成纳米载体具有较高的载药量，且新型Y1配体的修饰可有效降低血液循环过程中药物的过早释放，提高载体对肿瘤的靶向性与药物有效浓度，同时锰离子所具有的T1成像效果可用于肿瘤磁共振成像。（该论文由博士生蒋振奇和研究助理袁博共同完成）。本文采用溶剂热后交换法可将锰离子与锌离子交换，获得Mn-ZIF-90纳米颗粒，载体本身可用于磁共振成像并具有良好的生物安全性，与ZIF-90相比，具有更高的载药量。通过在表面偶联同时具有pH保护性和主动靶向性的新型Y1配体，不仅可以增加纳米载体的靶向性提高其在肿瘤部位的累积，同时可以减少所搭载药物在血液循环过程中的过早释放，减少对其他组织器官的毒性，达到增强肿瘤治疗效果目的.本文所构建的纳米载药体系具有较好的T1磁共振成像与肿瘤治疗效果，这为该类新型肿瘤微环境响应材料在肿瘤可视化治疗中的应用提供了新的途径。
/ 研究背景 /
肿瘤微环境响应型纳米载体在肿瘤部位控制药物释放过程中发挥着重要的作用。随着可视化治疗的需求日益增加，具有高载药量、易后修饰且能够实现成像功能的新型纳米载体成为了该领域的研究重点。以类沸石咪唑框架为代表的纳米载体因其具有较高比表面积、孔道尺寸可控及pH响应性的特性而在可控释放领域备受青睐。但目前仍有一些问题亟待解决，如药物在血液循环过程中过早释放，严重的器官损伤及体内毒性等。因此，迫切需要开发一种改良型类沸石咪唑框架载体，用于更安全、高效的肿瘤可视化治疗。
▍图文导读 ▍
▍APT-Mn-ZIF-90/5-Fu的制备及性能表征
采用溶剂热法制备Mn-ZIF-90，并通过氨基与醛基的反应将新型Y1配体APT偶联到Mn-ZIF-90表面得到APT-Mn-ZIF-90。XPS结果表明Mn离子被成功交换到ZIF-90的骨架上，且与ZIF-90相比其粒径与晶体结构并没有发生明显变化，所得到的纳米载体具有较高的药物负载率（0.6793 g/g）。
图1 (a)APT-Mn-ZIF-90/5-Fu的合成示意图; Mn-ZIF-90的(b)SEM及(c)TEM图片; (d)APT-Mn-ZIF-90在细胞培养液中的DLS粒径分布图; (e)ZIF-90,Mn-ZIF-90, APT-Mn-ZIF-90/5-Fu and 5-Fu的XRD结果; (f)Mn-ZIF-90与ZIF-90的XPS结果; (g)APT-Mn-ZIF-90在不同搅拌时间下的5-Fu负载量; (h)Mn-ZIF-90的Zn、Mn、C、N、O元素的分布图及元素能谱图。
▍APT-Mn-ZIF-90对肿瘤细胞的靶向性
利用共聚焦显微镜观察发现纳米颗粒与肿瘤细胞共孵育后主要分布在线粒体中，并可在线粒体中进行释放药物。偶联Y1配体前后，细胞内的平均荧光强度提高了1.5倍，这说明表面偶联的配体起到了良好的靶向作用。同时由元素荧光分布图也可以发现锰离子和锌离子在细胞内的分布是一致的。▍APT-Mn-ZIF-90/5-Fu的体外药物释放及细胞抑制作用
在体外模拟血液环境(pH=7.4)中，Mn-ZIF-90中的5-Fu有60%在6个小时以内被释放，而APT-Mn-ZIF-90仅有20%的5-Fu被释放。当模拟环境变成肿瘤微酸性环境(pH=5.5)时，修饰前后的Mn-ZIF-90均表现出较快的药物释放。这说明Y1配体的修饰可以有效减少载体在血液循环过程中的药物提前释放。细胞毒性测试表明，所合成的APT-Mn-ZIF-90纳米颗粒细胞毒性较低；且Y1配体的修饰可以有效提高载药纳米颗粒APT-Mn-ZIF-90/5-Fu的细胞抑制率，并且相较于5-Fu (3.07 μg/mL) and Mn-ZIF-90/5-Fu(4.6 μg/mL)具有更低的IC50值 (1.643 μg/mL)。
图3 (a)纳米颗粒中5-Fu在不同体外模拟环境(pH 7.4+10% 胎牛血清或pH 5.5)中的释放情况(37摄氏度; 24小时)；(b)APT-Mn-ZIF-90与MCF-7细胞孵育24小时后的细胞存活率; 5-Fu、Mn-ZIF-90/5-Fu及APT-Mn-ZIF-90/5-Fu与MCF-7细胞共孵育24小时后的(c)细胞抑制率与(d)IC50值。
▍APT-Mn-ZIF-90的体内外T1磁共振成像及肿瘤小鼠体内分布所合成的APT-Mn-ZIF-90在体外展现出良好的T1成像效果，其r1弛豫值为3.16 mM-1/s。在小鼠尾静脉注射24小时后，APT-Mn-ZIF-90展现出显著的T1增强成像效果，其平均灰度值是同时段Mn-ZIF-90的1.5倍。在体内分布测试中，瘤内APT-Mn-ZIF-90组的锰离子浓度(7.142% ID/g)明显高于Mn-ZIF-90组(2.763% ID/g)。该结果表明Y1配体的修饰可有效提高纳米颗粒在肿瘤组织内的累积。图4 (a)体外T1加权成像图; (b)APT-Mn-ZIF-90的T1弛豫拟合回归直线; 肿瘤小鼠注射PBS、Mn-ZIF-90及APT-Mn-ZIF-90(50 mg/kg)24小时后的肿瘤部位(c)成像图及(d)平均灰度值; (e)纳米颗粒注射到肿瘤小鼠24小时后, 锰离子在主要器官及肿瘤中分布。
▍APT-Mn-ZIF-90/5-Fu的药动学及体内治疗尾静脉注射24小时后，APT-Mn-ZIF-90组的血液中5-Fu的浓度是Mn-ZIF-90的2倍。在体内治疗中，APT-Mn-ZIF-90/5-Fu组可以有效抑制肿瘤的生长，并在治疗观察期内没有复发的情况，并有效延长小鼠的生存期至60天，而其它组的平均生存周期均未超过45天。此外，肿瘤H&E染色切片也可以看出APT-Mn-ZIF-90/5-Fu组对于肿瘤组织具有较强的破坏性，能够有效抑制肿瘤的生长。作者简介
吴爱国
(本文通讯作者)
中科院宁波材料技术与工程研究所属慈溪医工所所长
研究员，博导，中科院百人
▍主要研究领域
(1)纳米材料的诊疗基础研究与应用；(2)纳米材料在环境科学中的基础研究与应用；(3)基于生物分子构建的具有纳米尺度的基础研究及应用。
▍主要研究成果
在Chem. Soc. Rev., Adv.Mater., ACS Nano, Adv. Sci., Biomaterials及Small等杂志发表论文170余篇，他引超过6300次，H因子43。申请发明专利120余项(含PCT6项)，授权50余项(含欧美专利各1项)。共同主编英文专著1部，并牵头制定国家标准1项；曾获中国分析测试学会科学技术特等奖、宁波市科学技术奖一等奖及2018年Nano Research杂志Nanobiotech领域全球NR45 Young Innovator Awards等荣誉。Email: aiguo@nimte.ac.cn
李娟
(本文通讯作者)
中科院宁波材料技术与工程研究所
研究员，博士生导师
▍主要研究领域
主要研究领域为肿瘤靶向分子探针与药物设计与应用研究。
▍主要研究成果
以第一作者或通讯作者在Biomaterials、NeuroImage等期刊发表论文20余篇，申请国内外发明专利20项，授权2项(中国、瑞典)。目前是国际神经科学协会、国际代谢组学协会、中国抗癌协会纳米肿瘤专业委员会青年委员、中国生物物理学会和中国化学会等会员。Email: lij@nimte.ac.cn
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