Theranostics: 新型蛋白复合体减轻阿尔茨海默病记忆缺陷

阿尔茨海默病(AD)是世界上常见的神经退行性疾病。它具有两个主要的组织学特征:由Aβ多肽组成的淀粉样斑块和由tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结(NFTs)。Aβ是通过β-和γ-分泌酶裂解而产生的。

自噬成熟障碍与阿尔茨海默病(AD)的发病机制有关。然而，这种损伤的机制尚未阐明，促进自噬成熟是否是治疗AD的可行策略尚未得到验证。

近日，澳门大学研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Enhancing autophagy maturation with CCZ1-MON1A complex alleviates neuropathology and memory defects in Alzheimer disease models”的研究性文章，该研究结果表明CCZ1-MON1A-RAB7复合功能障碍是AD自噬小体成熟缺陷的一个潜在机制，并提出了促进自噬小体成熟是治疗AD的新策略的可能性。

(CCZ1：CCZ1同源基因、空泡蛋白运输与生物发生相关;MON1a：MON1a同源基因，相关的分泌物转运; RAB7:内噬体体和自噬体体成熟所需的小分子GTP酶)

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35198070/

在本研究中，研究者首先用免疫印迹技术检测了AD细胞和小鼠模型的自噬体成熟过程。为了进一步了解AD脑自噬的变化，研究者通过RNA测序分析转录组，并测量RAB7、CCZ1和MON1A的表达。

研究者在AD模型小鼠和WT小鼠脑内进行脑立体定向注射慢病毒质粒，以过表达MON1A/CCZ1或敲除MON1A。在体外研究中，研究者纯化了自噬小体，并用GST-R7BD亲和分离法测定了自噬小体组分中GTP-RAB7的水平。

研究者报道了从AD模型细胞和组织分离的自噬小体中RAB7的活性形式被选择性地降低，这种降低伴随着其鸟嘌呤核苷酸交换因子(GFE) CCZ1-MON1A的活性受损。过表达CCZ1-MON1A可增加RAB7的活性形式，促进自噬小体成熟，并以自噬依赖的方式促进app-CTFs、a β和P-tau的降解。

自噬小体成熟情况

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35198070/

总之，该研究揭示了CCZ1-MON1A- rab7在AD模型中的失调，并表明CCZ1-MON1A是AD模型中自噬小体成熟的正调控因子，可以有效清除app-C T F, A β和d P-tau。因此，该研究建立了CCZ1-MON1A功能障碍、自噬小体成熟障碍和AD发展之间的重要联系。更广泛地说，该研究结果支持了增强自噬小体成熟可能是一种可行的AD治疗策略的概念。

参考文献：

Cui-Zan Cai et al. Enhancing autophagy maturation with CCZ1-MON1A complex alleviates neuropathology and memory defects in Alzheimer disease models. Theranostics. 2022 Jan 24;12(4):1738-1755. doi: 10.7150/thno.64148.