有望实现零的突破！PNAS：新研究揭示细胞组织供氧原理，改善组织氧合药物的研发迎来曙光！

外周动脉疾病、镰状型细胞贫血症、心力衰竭、中风、肺气肿等心血管相关疾病是当今社会的隐形杀手。每年有数百万人死于这些疾病。而微血管中的血流和氧气运输受阻是引发这些疾病的两大重要因素。虽然有诸多药物可以舒张血管改善血液流动，但是目前却没有获批的药物可以改善缺氧组织内的氧合状态。最近发表在 PNAS 的一项突破性研究让改善组织氧合药物的研发迎来曙光【1】。

在这项里程碑式的研究中，来自大学医院 (UH) 哈灵顿发现研究所（Harrington Discovery Institute）和凯斯西储大学（Case Western Reserve University）医学院的研究人员在小鼠和人体中发现，S-亚硝基血红蛋白（S-nitrosolhemoglobin, SNO-Hb）可以感知缺氧区域，进而调节血流以供氧，是一种控制血流和组织氧合的生物标志物。因此，提高SNO-Hb水平有望改善微循环障碍患者的组织氧合状态。

SNO-Hb 是整合血流自主调控

和组织氧合的中枢

那么，什么是SNO-Hb，它是如何感知组织氧合状态调控氧气运输的呢？

一直以来，血氧蛋白（Hb）被认为是调控氧气运输的主要因素。而事实上，在大多数生理条件下，组织中的血流量，而非血液含氧量，才是氧气运输调控的关键所在。血流量又是如何与组织氧合状态联系起来的呢？

奥秘就蕴藏在血氧蛋白β 链第93 位保守的 半胱氨酸（Cys）残基 (βCys93) 中。这种半胱氨酸结合一氧化氮 (NO)形成S-亚硝基硫醇 (SNO)。氧化状态下，SNO结合血氧蛋白生成 S-亚硝基血红蛋白 (SNO-Hb)；在血氧蛋白脱氧后，一氧化氮被释放。由于 SNO还具有舒张血管的作用，SNO-Hb进而将血流自主调控和组织氧合联系在一起。

图注：一氧化氮（NO）与血红蛋白（Hb）的相互作用【2】

SNO-Hb缺失的小鼠微血管功能受阻

为研究SNO-Hb的临床重要性，研究人员在小鼠中表达人的血氧蛋白，并用丙氨酸（Ala）替换βCys93构建SNO-Hb缺失的基因突变型小鼠Cys93Ala (C93A) 。之后他们分别对C93A小鼠和C93小鼠（对照组，表达正常的人血红蛋白）进行下肢反应性充血实验来探究SNO-Hb对小鼠微血管功能的影响。类似于临床充血测试，该实验使用大腿袖带闭塞股动脉 5 分钟后松开，同时用插入腓肠肌的针头探头测量肌肉的氧分压（pO2）。实验结果显示SNO-Hb 的缺失不仅会导致正常状态下的组织缺氧，还会减缓血流短暂中断后组织的复氧速度。

图注：小鼠的反应性充血实验显示肌肉氧合在 HbβCys93 突变小鼠（C93A）中受损【1】

SNO-Hb水平与组织氧合状态成正相关

SNO-Hb在人体中是否有同样的功能呢？为探究人体中SNO-Hb在反应性充血测试中的主要作用，研究人员招募了53位受试者，包括健康对照者、全身或外周氧合缺陷的相关疾病患者、糖尿病外周动脉疾病（PAD）患者、心力衰竭（HF）患者、慢性阻塞性肺病（COPD）患者以及镰刀型细胞贫血症（SCD）患者。其中，由于可能存在局部缺血诱发血管闭塞的风险，镰刀型细胞贫血症患者未接受反应性充血试验）。

研究人员收集了受试者的桡动脉血样以测量红细胞的 SNO-Hb 水平。采血后，他们使用近红外光谱(NIRS) 设备测量了远端肢体（足）的组织氧合。最后，他们对组织氧合恢复的半衰期（Recovery t1/2，阻塞血管后组织恢复基线氧合水平的一半所需的时间）进行记录以便研究半衰期与SNO-Hb水平之间的关系。

实验结果表明SNO-Hb水平与组织氧合恢复的半衰期Recovery t1/2成负相关，患者血液中的SNO-Hb水平显著低于健康对照。这意味着提升SNO-Hb水平可能有助于改善组织氧合状态。

图注：SNO-Hb水平与组织氧合恢复的半衰期Recovery t1/2成负相关（与半衰期的倒数1/Recovery t1/2成正相关）【1】

图注：患者血液中的SNO-Hb水平显著低于健康对照【1】

改善组织氧合药物的曙光

文章通讯作者Stamler博士表示：“这项研究表明，组织获取氧气需要通过血红蛋白进行血管舒张。因为血红蛋白准确地知道身体中氧气含量低的位置，然后它会自行调整以按需释放血管舒张剂一氧化氮。”【3】

Stamler 及其同事目前正致力于开发用一氧化氮修饰血红蛋白以形成 S-亚硝基血红蛋白的药物。这些新药首次在血氧含量很低的情况下改善组织氧合状态。这无疑让相关药物的研发迎来了曙光，为心肺血液疾病患者带来了福音！

参考文献：

1、Reynolds, J.D., et al. (2023) Control of tissue oxygenation by S-nitrosohemoglobin in human subjects. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2220769120.

2、Zhang, Y., Hogg, N., 2004. S-nitrosohemoglobin: a biochemical perspective. Free Radical Biology and Medicine 36, 947–958. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2004.01.008

3、Henderson, R. by E. (2023, March 1). Landmark Discovery provides a new perspective on tissue oxygenation. News. Retrieved March 9, 2023, from https://www.news-medical.net/news/20230301/Landmark-discovery-provides-a-new-perspective-on-tissue-oxygenation.aspx 

撰稿 | Qianyue

编辑 | cici

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