发烧有时也是件“好事”？eLife最新研究：轻度发烧有助于更快地清除体内感染以及控制炎症修复损伤！

说到发烧这个生活中经常碰到的小毛病，大家都会很紧张，无论是大人还是小孩都很怕发烧。但发热真的如此可怕吗？发烧是机体免疫系统为了应对感染或炎症等因素而出现的一种自我防御反应，这种自我防御反应会引起体温升高。虽然发烧在症状上可能让人不适，但实际上它对人体也有着积极的作用。

近期，《ELife》杂志上来自加拿大阿尔伯塔大学和美国埃默里大学的研究人员发现，中度自我消退的发烧提供了一种利用身体内在修复机制来促进伤口愈合的自然策略，能够迅速清除体内感染，控制炎症并修复受损组织。

发烧和疾病的联系至少可以追溯到希波克拉底时代，但遗憾的是，目前发烧仍然是人们对急性炎症过程最不了解的疾病之一。

为此，在这项研究中，研究者使用了一个冷血动物脊椎动物模型，以获得对发烧免疫生物学的更多见解。体温升高都会诱发行为改变，冷血动物为了抵抗感染升高体温，鱼会游到温暖的水域，爬行类动物会晒太阳等，蜜蜂会接触更紧密，让蜂巢温度升高等。

研究者们定制了一个环形温度偏好罐（ATPT），它利用流体动力学而不是物理屏障来建立不同的温度环境。在这种设置下，水生动物可以自由选择环境温度，而不受其他变量的影响，如光照、感知覆盖、边缘效应、水深或影响位置行为的水流。选择不同的温度设定点（图1）。

图1 环形温度偏好罐（ATPT）[1]

利用环形温度偏好罐设置不同的温度差，观察体内受到维罗尼气单胞菌攻击的鱼群中发烧反应的四个不同阶段，结果发现，鱼类和人类一样，发烧会导致运动减少、游泳速度降低、嗜睡，在细菌感染的1-8天它们会向温度高的区域聚集。用退烧药抑制了与发烧相关的热偏好和嗜睡行为的增加（图2）。

图2 引起发热的鱼类热偏好和疾病行为的同质性[1]

为了证实中枢神经系统通过发烧的经典途径参与，从气单胞菌攻击的鱼中分离出下丘脑组织，并检查热原细胞因子的局部表达。结果表明气单胞菌感染后中枢神经系统和全身发热程序的激活相关（图3）。

图3 气单胞菌感染后中枢神经系统和全身发热程序的激活相关[1]

发热显著提高了气单胞菌的清除率，同时在诱导活性氧和一氧化氮抗微生物防御方面表现出选择性。研究者检测了通过浸润白细胞产生活性氧（ROS），这是一种显著、有效和进化上保守的先天防御机制，发现超过75%的腹膜白细胞对ROS产生呈阳性。机械热疗（TS26）产生了类似的反应，显著的ROS产生在36hpi达到峰值。研究者还评估了白细胞一氧化氮（NO）的产生，作为对病原体攻击的另一种进化保守的先天反应。与ROS的结果相反，发现了更高的总体水平以及在发热条件下NO生成的加速动力学。浸润的白细胞显示出显著的上调，在24 hpi时观察到NO产生峰值。因此，发热让鱼的抗炎细胞因子和促修复血管内皮生长因子的更早和更明显的表达（图4）。

图4 发烧促进炎症控制，并显示出气单胞菌感染后组织修复调节因子的早期参与[1]

发烧促进伤口修复感染部位的病理学特征表明，皮肤感染气单胞菌后7天，在16°C静态热条件下饲养的鱼多粒细胞和巨噬细胞的大量浸润仍留在的皮下肌肉组织中，到第10天，鱼的感染伤口显示肌肉纤维、水肿和一些免疫细胞浸润明显坏死。相比之下，允许发热的鱼的伤口没有坏死区域，炎症已基本消退（图5）。

图5 气单胞菌感染鱼类的组织病理学研究进展[1]

从伤口愈合上，开始第一天，低温和高温鱼均显示了相同的炎症反应，高温鱼在感染后的7天愈合反应类似于低温鱼的14天反应，说明低温鱼的伤口再上皮化发生但被延迟。因此，发烧促进了更高水平的伤口修复，并恢复了皮肤感染后恢复皮肤屏障功能所需的原始结构特征。相反，不发烧导致炎症反应的延迟消退、上皮细胞的重新形成和细胞外基质成分的出现。此外，我们的研究结果表明，在这种冷血脊椎动物中，中度自我消退的发烧提供了一种利用身体内在修复机制来促进伤口愈合的自然策略（图6）。

图6 发烧可促进上皮细胞的再上皮化和胶原沉积[1]

小结

通过以上研究发现：中度（38.1～39℃）自行消退的发烧会显著加快病原体的清除速度，加快炎症控制和伤口部位的组织修复相结合，这是通过长期进化选择发热的结果。因此，轻度的发烧立马降温，很可能做错了！

参考文献

[1]Haddad F, Soliman AM, Wong ME, et al. Fever integrates antimicrobial defences, inflammation control, and tissue repair in a cold-blooded vertebrate[J]. Elife. 2023 Mar 14;12:e83644.

撰文 | GingerJia

编辑 | cici

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