蛋糕烧烤自由实现了？Nature子刊：抵御高脂饮食不利影响的方法找到了，或将不再是健康的威胁！
近日，一条“研究称高脂饮食自由或将实现”的微博话题引起网友们的广泛关注。不少网友表示自己已经准备好实现饮食自由了。
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由于摄入大量脂肪会增加代谢紊乱的风险，高脂饮食一直被列在营养师的黑名单中。而加州大学欧文分校（UCI）的生物学家在如何避免高脂肪饮食造成的有害影响方面取得了重要发现。他们的研究发表在 Nature Communications 上。
AMPK 是维持体内代谢平衡的关键蛋白复合物
UCI的研究集中在 AMPK 蛋白质复合物上，它可以感知身体的营养并采取行动保持平衡。例如，如果 AMPK 检测到葡萄糖含量低，它可以促进脂质分解以产生能量。因此，AMPK 的激活已成为治疗与代谢紊乱相关疾病（如糖尿病、肥胖、脂肪肝、癌症和衰老）的热门靶点。
AMPK 的活性受可逆磷酸化的严格调控，而大量脂肪的摄入会阻碍 AMPK 的活性，导致新陈代谢失衡。然而，直到现在，有关脂肪如何在细胞中抑制AMPK活性的研究十分有限，尤其是在活体模型中。
SAPS3参与AMPK的去磷酸化调控
为探究调控AMPK去磷酸化的蛋白质，研究人员利用 Flag 标记的 AMPKα 进行了蛋白质质谱分析，发现磷酸酶PP6的调节亚基SAPS3 和 PP6 的催化亚基可以与AMPK形成复合物。PP6 的催化亚基是真核生物中最保守的蛋白质之一，没有特异性。PP6磷酸酶的特异性调控取决于其调节SAPS3。
那么，含SAPS3的PP6复合物是否能响应葡萄糖匮乏的营养条件将AMPK 去磷酸化呢？蛋白共表达和免疫共沉淀实验表明SAPS3/PP6复合物可在葡萄糖匮乏的条件下与磷酸化的AMPK结合，PP6催化亚基与AMPK的结合需要SAPS3的参与。
研究人员进一步在细胞和小鼠中敲除SAPS3来探索其在AMPK信号通路中的作用。他们发现敲除SAPS3后，即便恢复葡萄糖水平，细胞也无法调控AMPK的去磷酸化。他们还发现在小鼠中进行肝脏特异性 SAPS3敲除足以阻止高脂饮食诱发的肝脂肪变性、肥胖和胰岛素抗性的发生。
图注：SAPS3参与AMPK的去磷酸化调控
图片来源：参考文献【1】
SAPS3的缺失能缓解高脂饮食带来的不利影响
为系统地检查 SAPS3 缺失对肝脏代谢的影响，研究人员分别将对照小鼠（FF，正常表达SAPS3）和肝脏特异性敲除SAPS3小鼠（LKO）喂食对照（CD，均衡饮食）和高脂肪饮食（HFD），之后收集肝脏样本进行代谢分析。实验结果表明喂食高脂饮食后，小鼠SAPS3的缺失可以加强脂肪酸的氧化，降低脂肪酸的合成，从而缓解高脂饮食给小鼠代谢平衡带来的干扰。
图注：小鼠中SAPS3 的肝脏特异性缺失足以改善高脂肪饮食带来的全身反应
图片来源：参考文献【1】
研究人员继续对小鼠的肝脏组织进行了RNA测序（RNA-Seq）来探究在高脂饮食下SAPS3是否从基因转录水平影响小鼠的代谢。RNA 表达谱数据表明，SAPS3 的缺失对均衡饮食影响有限，而对高脂饮食下的基因表达有显著影响。比如脂肪生成和长链脂肪酸合成因 SAPS3 的缺失而受损。令人欣喜的是，SAPS3的敲除降低了心血管疾病发病机制相关基因的转录水平。
图注：高脂饮食和SAPS3敲除对肝脏组织基因转录水平的影响
图片来源：参考文献【1】
AMPK 参与SAPS3的缺失对代谢的调控过程
AMPK在SAPS3 缺失影响肝脏代谢的过程中是否起到了重要作用呢？为了回答这个问题，研究人员在小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）中敲除AMPK的组分后，利用13C同位素示踪法研究葡萄糖和脂肪酸的代谢产物。实验结果发现SAPS3的缺失可增强糖酵解中间产物的生成，而AMPK 的敲除则阻断了这一过程。
图注：AMPK参与SAPS3对代谢的调控
图片来源：参考文献【1】
此外，在体内实验中，他们在喂食LKO小鼠16周后使用AMPK非特异性抑制剂Compound C对小鼠进行处理，发现AMPK被抑制后SAPS3的缺失无法缓解高脂饮食对代谢带来的不利影响。
SAPS3抑制剂有望治疗代谢紊乱相关疾病
“去除 SAPS3 抑制成分可以释放这些小鼠体内的 AMPK 激活，使它们在摄入大量脂肪的情况下仍能保持正常的能量平衡，”该研究的通讯作者、UCI分子生物学与生物化学教授 Mei Kong 说，“我们对他们保持正常体重、避免肥胖和患糖尿病的能力感到惊讶。”【2】
这一发现或将启发科学家们采用一种新疗法来治疗与代谢相关的疾病。“如果我们阻断这种抑制活动，我们就可以帮助人们重新激活他们的 AMPK，”Kong 实验室的项目科学家、文章第一作者 Ying Yang 表示，“它可以帮助克服肥胖、糖尿病、脂肪肝等疾病。”
研究人员正致力于开发可以抑制 SAPS3 并恢复代谢平衡的分子化合物。他们计划下一步研究 SAPS3 在癌症、衰老等其他代谢系统紊乱的情况下的作用。
参考文献：
【1】Yang, Y., Reid, M.A., Hanse, E.A. et al. SAPS3 subunit of protein phosphatase 6 is an AMPK inhibitor and controls metabolic homeostasis upon dietary challenge in male mice. Nat Commun 14, 1368 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-36809-1
【2】EurekAlert! (n.d.). Study shows how to prevent a high-fat diet from throwing metabolism out of whack. [online] Available at: https://www.eurekalert.org/news-releases/985231 [Accessed 8 Apr. 2023].