告别染发剂？Nature重磅：科学家发现白发可逆变黑的“开关”！
随着生活压力的增大，“白发”已不仅仅是中老年人的标配，越来越多的青壮年年纪不大却已“早生华发”，武侠小说和影视剧中也常常有“一夜白头”的桥段。长白头发不仅显老，还影响精神样貌，十分让人头疼。
目前，对抗白发最常见的方式就是染发了，从理发馆出来的那一刻，便好似从“头”开始，焕然一新了。那么，显美显帅显年轻的“染发”长期使用是安全的么？
早在2020年，国际四大医学期刊之一《英国医学期刊》（bmj）曾发表了一篇随访36年，11万余名女性参与的前瞻性研究[1]，探究了个人使用永久性染发剂与癌症风险及死亡率之间的关系。结果发现，个人使用永久性染发剂与大多数癌症风险和癌症相关死亡率之间未发现正相关关系，但基底细胞癌、乳腺癌和卵巢癌的风险增加。
果然，染发有风险，爱美须谨慎！不过，科学家对于头发的研究也从未停止。近日，顶级期刊Nature发表一篇题为“Dedifferentiation maintains melanocyte stem cells in a dynamic niche”的研究论文[2]，从负责头发色素沉着的黑色素细胞干细胞（McSC）系统中发现了头发变白的原因。或许在不久的未来，发掘一种预防头发变白、甚至逆转白发变黑的健康新方法将不再是梦想！
来自美国纽约大学格罗斯曼医学院Mayumi Ito教授团队通过3D成像、遗传标记和scRNA-seq等技术，对小鼠黑色素细胞干细胞（McSC）的自我更新能力、分化轨迹、去分化、可逆性调节等一系列过程进行了深入分析研究。
首先，我们先来了解一下黑色素细胞干细胞（McSC）系统。负责头发色素沉着的黑色素细胞干细胞（McSC）系统组织与毛囊干细胞（HFSC）组织相似。McSCs位于休止期毛囊（HFs）的隆突（bulge）区和毛基质（hair germ ，HG）区域，McSCs被毛囊上皮干细胞（隆突细胞）和祖细胞（HG细胞）包围，构成McSC生态位。
为了验证HG McSCs是否具有自我更新能力，研究者使用小鼠模型通过体内成像技术对休止期HG McSCs进行了命运图谱。结果表明，与HFSC系统中HG上皮细胞在增殖分化后消失不同，HG中的黑色素细胞干细胞（McSC）具有自我更新能力。提示McSCs在促分化环境中聚集时依然保持其干性，大多数McSCs在转运扩增（TA）和干细胞状态之间切换，以进行自我更新和成熟后代的产生，这种机制与其他自我更新系统在根本上有所不同。
McSC 分化形态方面，研究者发现，在休止期阶段，McSCs显示出未分化的黑色素细胞的紧凑椭圆形或双极形状。然而，它们在早期生长期（生长期II）中显示出显著变化，当转运扩增（TA）细胞出现在HG区室中时，HG 中的所有黑色素细胞都出现树突状外观。在超过90%的HFs中，黑色素细胞在这一阶段都具有树突状形态。
实时成像和单细胞RNA测序结果显示，MCSC 是可移动的，并且需要移动以展示其“变色龙样”特征，在局部微环境信号（例如WNT）刺激下，McSCs再生分化的黑色素细胞向下迁移到毛球（在毛囊下部，是头发的生长点）中，在此处为头发产生黑色素，为头发“上色”。
需要注意的是，当它们位于 HF 的 TA 隔室（生长的 HG 区域）时，它们会显示 TA 表型，然后一旦易位到 HF 的干细胞区室中，就会显示干细胞表型。随着时间的推移，黑色素细胞干细胞（McSCs）与毛囊干细胞（HFSCs）的耐用性存在差异，即McSCs比HFSCs更早耗尽，这导致头发在衰老过程中变白。
长期谱系追踪表明，McSC系统是由恢复的McSCs维持的，而不是由固有地免于可逆变化的保留干细胞维持的。
研究者认为，McSCs在HF的干细胞（WNT - bulge/ORSup）和TA（WNT+HG/bulb）间转移的能力可能使它们能够可逆地获得不同的分化状态。然而，实时成像显示，一些源自HG的McSCs在下一个休止期没有回到HG室，而是留在休止期隆突处。考虑到人类和小鼠中头发变白的高患病率，研究者探究了HG McSCs分布的这种变化是否与衰老有关。
研究者通过采用从出生后21天的小鼠开始，在每个休止期反复脱毛的方法，加速HFs的衰老。果然，研究者检测到HFs中存在显著的McSCs缺失，这在HG的第七个休止期中十分明显。
正如预期的那样，这些小鼠显示出头发变白。值得注意的是，老年HF中的许多McSCs改变了位置，分散到隆突处，而不是在HG室内紧密聚集。并且图像分析显示，老年HF个体间McSCs的距离大于年轻HF个体间McSCs的距离。含有隆突型McSCs的HF百分比从10%增加到50%以上，这种异常的McSC分布可能会影响成熟黑色素细胞的再生。
图：第2和第7次休止期小鼠情况比较（来源[2]）
综上所述，该研究确定了一种新的模型，其中去分化是稳态干细胞维持不可或缺的一部分，并表明调节McSC流动性可能代表一种预防头发变白的新方法。可能在不久的未来，白发变黑不再是困扰大家的难题！
参考文献：
[1]Zhang Y, Birmann BM, Han J, et al. Personal use of permanent hair dyes and cancer risk and mortality in US women: prospective cohort study. BMJ. 2020 Sep 2;370:m2942.
[2] Sun, Q, Lee, W, Hu, H. et al. Dedifferentiation maintains melanocyte stem cells in a dynamic niche. Nature 616, 774–782 (2023).
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