老的快但活得久不生癌！Cell子刊：消除致癌基因Myc寿命延长，终生癌症发病率降低3-4倍！

日月更替，潮起潮落，自然规律如此，无人逃脱的了衰老的烙印。在生命进程中，衰老反映了健康系统逐渐脱轨的过程，也终将在人类身体上留下岁月的痕迹。

伴随着年龄的增大，多种癌症的患病风险也在上升，其内在关联的探索还处于起步阶段，我们也想知道是否能够改变衰老所致的癌症易感性，化腐朽为神奇？

近日，匹兹堡大学医学中心的Edward V. Prochownik教授团队在Cell Reports上发表最新成果，研究发现，正常衰老和癌症易感性是通过Myc基因高度关联的；“MycKO”小鼠与正常小鼠相比，寿命延长，且终生癌症发病率降低3-4倍。

图片来源：doi: 10.1016/j.celrep.2023.112830.

在小鼠出生之前消除Myc基因会导致胚胎无法正常存活，因此对于Myc基因在正常发育中的作用人们知之甚少。在这项研究中，作者设法在小鼠一个月龄时使全身的Myc基因失活，幸运的是，这些小鼠（MycKO）并没有像胚胎期缺失Myc基因那样很快死亡。

然而，作者观察到早在3-4月龄时，MycKO小鼠就出现了脱发和无色素毛症，首先发现于眼周和鼻周，所有毛发都是均匀的浅灰色，呈斑块状。此外，相比于正常小鼠，年轻雄性MycKO小鼠通常协调性较差，活动较少，MycKO小鼠“未老先衰”了。

图1. （D）代表性WT和MycKO小鼠的外观。（F）对雄性和雌性动物进行的四肢握力计测试。（G） WT和MycKO小鼠的Rotarod检测。（H） WT和MycKO小鼠组被允许在自动跑步机上保持连续的步伐。图片来源：doi: 10.1016/j.celrep.2023.112830.

尽管MycKO小鼠过早衰老，但它们的寿命明显长于野生型（WT）小鼠。尸检显示58.1%的WT小鼠有肿瘤，其中64.3%类似于B细胞淋巴瘤，也伴有肝脾肿大。相比之下，MycKO小鼠中只有17.3%有明显的肿瘤，观察到的癌症发病率降低了3-4倍，这与大多数癌症对Myc的依赖性一致。研究人员推测，在MycKO小鼠中产生的肿瘤是起源于具有完整Myc等位基因的稀有细胞，这些等位基因保留了扩增能力。

图2. （A）WT和MycKO雄性、雌性和所有小鼠的自然寿命。（B） WT和MycKO小鼠死亡时的相关大体病理发生率。图片来源：doi: 10.1016/j.celrep.2023.112830.

对MycKO小鼠进一步检查代谢指标发现，许多老年病症提前出现，包括常见的血脂异常、肝脂肪变性和线粒体功能障碍等。其中，Myc过低表达相关的线粒体电子传递链（ETC）功能障碍导致的活性氧过度产生可加速衰老，这使年轻的MycKO小鼠获得了通常在老年WT小鼠中观察到的线粒体和ETC功能缺陷。

图3. MycKO小鼠的代谢缺陷与早衰一致。图片来源：doi: 10.1016/j.celrep.2023.112830.

WT和MycKO小鼠组织的转录组测序（RNA-seq）差异与表型相关。对5月龄小鼠的肝脏、肠系膜白色脂肪组织和骨骼肌进行了RNA测序，结果显示，与衰老相关的转录物类别强烈失调。

图4. 5月龄WT和MycKO小鼠组织中的GSEA。clusterProfiler显示了每个类别中最常见和最突出的基因集的代表性示例。图片来源：doi: 10.1016/j.celrep.2023.112830.

在人类衰老过程中的研究得到了类似的结果，Myc的表达在原代人成纤维细胞的增殖过程中也会下降，抑制Myc可以加速衰老，Myc负调控基因集在老年组织中呈正富集。人类衰老组织中Myc也出现下降趋势，并逐渐改变与MycKO小鼠相同的多种Myc靶基因集，但下降程度不足以阻止肿瘤的产生。

图5. 在衰老和衰老的人体组织和细胞系中Myc靶基因集的富集。图片来源：doi: 10.1016/j.celrep.2023.112830.

综上，在小鼠和人类中，正常的衰老通常与Myc下调及其靶基因的适当变化有关。消除Myc基因的小鼠衰老更快，但寿命延长，且终生癌症发病率降低3-4倍。

这项研究提示我们，在使用Myc抑制剂时需要格外谨慎，特别是在儿童中，即使是传统化疗的短期治疗也会在无意中抑制Myc加速衰老。此外，如果想在生命后期通过使Myc失活进行治疗，MycKO表型是否还会出现也是一个有待探索的问题。

参考文献：

[1] Wang H, Lu J, Stevens T, Roberts A, Mandel J, Avula R, Ma B, Wu Y, Wang J, Land CV, Finkel T, Vockley JE, Airik M, Airik R, Muzumdar R, Gong Z, Torbenson MS, Prochownik EV. Premature aging and reduced cancer incidence associated with near-complete body-wide Myc inactivation. Cell Rep. 2023 Jul 22;42(8):112830. doi: 10.1016/j.celrep.2023.112830.

撰文 | 白露

编辑 | 蓁蓁

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