亲历生物化工行业近四十年：合成生物学可为化工行业提供新思路丨专访厦门大学方柏山

读完高中就 “上山下乡” 回到农村，直到 1977 年我国恢复高考，时年 20 岁的方柏山被录取到浙江大学化学工程专业，从那之后便一头扎进化工学科。

现在的他是闽江学者特聘教授、任职于厦门大学化学化工学院，生物化工专业博士生导师，兼任厦门市合成生物技术重点实验室主任，主要的研究方向是合成生物学与生物分子机器、定向进化与生物催化、生物技术过程开发与优化和肠道菌群体外培养与功能开发。

这一次，生辉 SynBio 邀请到了方柏山教授，请他与我们分享他在化工学科四十余年的心路历程。

图丨方柏山教授（来源：受访者）

从 “学”、“教” 到 “研” 的转变

“在那个年代，学生的求知欲都比较旺盛，读书非常投入，可以把一本数学习题集从头到尾地做下来，对老师如何布置作业全然不顾，只要有题就会去做。” 方柏山教授回忆道。

从浙江大学毕业后，方柏山教授被分配到了华侨大学，安排到正在筹办的生化工程专业（后统一更名为生物工程）任教，为了胜任新专业的教学，他申请到华东理工大学生化工程系进修了一个学期。

“当时，复办不久的华侨大学还是一所教学型的院校，缺乏科研条件和科研意识，我自己觉得作为专业课教师，应该教学科研并举，但学校的实验条件有限，只能做一些教学类的实验。所以我就从文献里寻找一些实验数据，开始了生物反应动力学的研究。”

本科毕业才两年的方柏山，初生牛犊不怕虎，把生物工程领域顶级刊物 Biotechnology & Bioengineering 中综述论文里声称不可能获得生物反应动力学联立微分方程组的解析解成功求解，研究成果于 1986 年在《生物工程学报》上发表。

图丨研究论文（来源：《生物工程学报》）

“这篇文章是我科研的处女作，算是我科学研究生涯的起点。” 方柏山教授说。

1991 年，方柏山讲师获得了由德意志学术交流中心（DAAD）资助、国家选拔公派留学的机会，前往德国斯图加特大学生物化工研究所学习访问，期间自学并研究人工神经网络及其在生物工程中的应用。

人工神经网络：

一种运算模型，它从信息处理角度对人脑神经元网络进行抽象， 建立某种简单模型，按不同的连接方式组成不同的网络。而网络自身通常都是对自然界某种算法或者函数的逼近，在模式识别、智能机器人、自动控制、预测估计、生物、医学、经济等领域已成功地解决了许多现代计算机难以解决的实际问题，表现出了良好的智能特性。

一年半的留德生涯让方柏山讲师看到了当时国内外的差距，“从科研水平上看，当时国内外的差距很大，德国高校以研究所为基本单位，笼罩在研究氛围里，而国内以教研室为单位，科研条件简陋，以教学为主的高校几乎没有任何科研色彩。” 方柏山教授说，“教学理念也有所不同，德国的课程教学与研究成果结合紧密，获得教授资格才可以上讲台授课，教师要自编讲义、传授其有所造诣的领域知识，而国内大多数选用统编教材组织教学，照本宣科为主，传授的知识较陈旧、甚至落后于时代。”

回国之后，方柏山教授的教学和科研理念也有了很大变化，在科研上，他追求学科前沿、突破前沿，在教学上，他注重知识更新、鼓励创新。

学习的目的不单单是掌握知识，更重要的是创造知识，这也是方柏山教授至今在课堂上经常会强调的一句话。

追求前沿，锲而不舍；注重创新，持之以恒

2000 年开始，在国家留学基金资助下，基于所主持的国家自然科学基金项目，方柏山教授留学德国生物技术研究中心（GBF）开始了生物法制备 1,3 - 丙二醇的研究。

1,3 - 丙二醇：

生产聚对苯二甲酸丙二酯（PTT）的主要原料，也可用作合成增塑剂、洗涤剂、防腐剂、乳化剂的原料，PTT 纤维在地毯、工程塑料、服装面料等领域应用广泛，作为原料的 1,3 - 丙二醇的生产就成为 PTT 行业发展的支点 

“最开始 1,3 - 丙二醇是通过化学方法合成，杜邦公司和德国 Degussa 公司使用的是丙烯醛水合氢化法，壳牌使用的是环氧乙烷羰基化法，商业化成熟，全球 1,3 - 丙二醇市场也几乎被上述三家公司垄断。但石油再生周期漫长，其次化学催化过程的高温、高压、高纯条件以及重金属催化剂等都会制约行业的发展。”

2003 年，美国杜邦成功开发的利用工程菌将玉米水解的葡萄糖转化为 1,3 - 丙二醇的新技术获得了美国总统绿色化学奖，从此，杜邦在生物发酵法生产 1,3 - 丙二醇技术上形成了高度垄断。此后，上述几大巨头公司陆续停止了 1,3 - 丙二醇的化学法生产。

（来源：essentialwholesale）

发酵法生产 1,3 - 丙二醇的本质是酶催化过程。据此，方柏山教授率先开展多酶偶联催化甘油生产 1,3 - 丙二醇的新工艺。为了提高酶活性，于 2001 年他便引入于 2018 年获得诺贝尔化学奖的酶定向进化新技术。此后，分别于 2006、2010、2012、2017 年先后开展合成生物学、海洋微生物酶挖掘、酶分子机器（分子机器是 Sauvage 等三人 2016 年的诺贝尔化学奖成果）、单分子酶学等前沿新技术研究。

方柏山教授介绍道，“美国盛产玉米，所以其生物合成线路是将玉米水解成葡萄糖，再利用基因工程菌将葡萄糖转化为 1,3 - 丙二醇，这条线路已经非常精简，从专利上很难绕过去；而玉米是我国第一大粮食作物，所以国内研究者一般以甘油为原料。甘油是生物柴油等产业的副产物，但由于生物柴油发展的不成熟和受石油价格波动的影响，导致甘油价格不稳定。不过来自东南亚棕榈油副产的甘油，来源丰富且有利于促进 ‘一带一路’ 的发展。”

“甘油发酵制备 1,3 - 丙二醇常用的微生物有两种，克雷伯肺炎杆菌和丁酸梭菌，我主要研究后者。” 目前方柏山教授已经建立了丁酸梭菌代谢的中试平台，并围绕着发酵、分离方法和设备申请了多项专利，“但目前国内 1,3 - 丙二醇的发酵水平还不及杜邦公司，还缺乏竞争力，我也希望国家政策给予一些扶持和倾斜，促进多方合作、协同攻关。”

1,3 - 丙二醇的生物合成是生物技术挑战传统化工技术的典型案例，方柏山教授表示，“化工行业的原材料大部分来自碳氢化合物，即石油路线，着眼于能源和环保，我们应该不断开辟充分利用可再生资源（碳水化合物）的绿色制造新路线。”

“特别是现在国策强调绿色能源和环境保护，这必将对高耗能、高污染的化工行业造成很大的冲击。我国 ' 双碳 ' 政策的提出也意味化工行业不能接着走老路，需要寻找新的出路。至少目前来说，生物技术，特别是合成生物学技术是一个可供选择的非常好的途径。”

写在最后

方柏山教授被邀请为合成生物学竞赛（以下简称 “竞赛”）的评委，竞赛汇聚顶级联合发起方，推倒产业与学术之间的 “高墙”，旨在集结代表现在和未来的才智，打造中国合成生物顶级竞赛和创新孵化平台。

谈及本次竞赛，方柏山教授表示，“国内这次举办的竞赛，也是我们这些指导 iGEM 老师的共同愿望，对于合成生物学人才的培养很有帮助”。此前他已经 10 次带队参加国际基因工程机器大赛（iGEM）并屡屡获奖，继去年获得世界第三、金奖和五个最佳单项奖提名（其中三个获得最佳奖），在刚刚结束的 2021 iGEM 上，方柏山教授指导的队伍又获得了五个最佳单项奖提名和第 11 个金奖。

图丨 2021 年参赛 iGEM 答辩后的团队合影（来源：受访者）

方柏山教授认为学会思考、萌芽思想对于大学生来说很有必要，尤其是工科类的专业，在科技飞速发展的今天，任何一个知识都有可能被颠覆，所以需要批判性地学习，有自己的思考。

合成生物学是一个交叉跨度比较大的学科，面对多学科的碰撞，更应该大胆地去超越传统学习模式。不要被限制在自己的专业领域，“要热爱自己专业，更要淡化自己的专业。”

“组织 iGEM 过程，我不会给学生任何项目框架，而是让他们大胆的去设想、去思考，而且我对学生的年级和专业没有刻意要求。真心热爱这个活动的队员们，会主动地去查阅资料、思考并设法解决问题，其对于知识掌握、积累和应用远超于传统的课堂教学模式。”

方柏山教授希望所有的参赛队伍能够享受比赛过程，以促进合成生物学造福人类为己任。比赛结果固然重要，但是在这个过程中培养的创新意识和经历过的磨练是更宝贵的财富。

参考资料：

• https://doi.org/10.1002/aic.16425

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