Brain：自闭症发病新机制——神经元的营养过剩
神经营养因子 ( neurotrophin, NT )是一类由神经所支配的组织(如肌肉)和星形胶质细胞产生的且为神经元生长与存活所必需的蛋白质分子。神经营养因子通常在神经末梢以受体介导式入胞的方式进入神经末梢，再经逆向轴浆运输抵达胞体，促进胞体合成有关的蛋白质，从而发挥其支持神经元生长、发育和功能完整性的作用。其成员包括神经生长因子（NGF），脑源性生长因子(BDNF)，神经营养因子3(NT-3)等，这些蛋白质是治疗神经损伤等疾病的潜在药物标靶。
孤独症(autism)，又称自闭症或孤独性障碍(autistic disorder)等，是广泛性发育障碍(pervasive developmental disorder，PDD)的代表性疾病。孤独症的患病率报道不一，一般认为约为儿童人口的2～5/万人，男女比例约为3:1～4:1，女孩症状一般较男孩严重。虽然孤独症的病因还不完全清楚，但目前的研究表明，某些危险因素可能同孤独症的发病相关。引起孤独症的危险因素可以归纳为：遗传、感染与免疫和孕期理化因子刺激。较常见的表现出孤独症症状的染色体病有4种：脆性X染色体综合征（FXS）、结节性硬化症、15q双倍体和苯丙酮尿症。孤独症与神经营养因子的关系是目前神经科学研究的一大热点。早先来自美国加利福尼亚大学的Christine M. Gall教授首先报道了应用BDNF可以挽救脆性X综合征模型小鼠LTP的损害，提示神经营养因子可以作为FXS的潜在治疗靶点。
最近来自空军军医大学（原第四军医大学）的研究人员提出了过多的神经营养因子——颗粒体蛋白前体（PGRN）是FXS模型小鼠树突棘发育异常的关键原因。该研究在招明高教授的指导下完成，并在线发表在《Brain》杂志上。
应用脆性X综合征相关基因敲除（FMR1 KO）小鼠作为模型，通过高通量测序发现编码PGRN的基因GRN存在高表达，并进一步通过蛋白免疫印记的方法验证。PGRN在出生1~2周的小鼠脑内表达量最高，成年以后逐渐降低。通过在体外培养的FMR1 KO与WT神经元中加入外源性的PGRN重组蛋白，发现在适量的浓度下PGRN可以增加神经元树突棘的密度和成熟树突棘的比例，但超过一定限度后神经元的树突棘密度增加但是成熟树突棘的比例显著下降。MED64平面微电极阵列记录WT小鼠的离体脑片电生理发现PGRN可以显著增强兴奋性突触后电位（fEPSPs），促进突触传递。但是经过PGRN处理的脑片TBS诱导的LTP显著受损。这提示PGRN对LTP的诱导存在饱和性的抑制的作用。通过病毒介导的PGRN knockdown可以纠正FMR1 KO小鼠的恐惧记忆损害。
进一步的分子生物学研究发现PGRN可以促进离子型谷氨酸受体GluA1的磷酸化。免疫共沉淀结果显示PGRN并通过与TNFα受体Ⅱ（TNFR2）结合而非TNFR1，激活下游的NFκB亚基RELB/p52启动下游的基因转录参与了FMR1 KO树突棘发育的异常。
“凡事物极必反，关于神经营养因子在大脑发育过程中的作用是动态的，如何做到时空特异性的调控脑内营养因子的分泌还有很多工作要做。”本文的第一作者，博士研究生张鹍说道。“PGRN在脑内通常作为一种抑制神经炎症的营养因子存在，但是我们的研究表明发育阶段过多的营养因子会导致神经元树突棘的修剪（pruning）发生障碍，参与了FXS的发病。FXS患者脑内树突棘密度增大，而阿尔茨海默症患者树突棘密度减少，这也提示神经营养因子在神经发育性疾病和神经退行性疾病这两个方面可能存在截然相反的作用。”西安交通大学前沿技术学院神经和疾病研究中心与空军军医大学解剖与组织胚胎学教研室、梁銶琚脑研究中心是本研究的合作单位。该研究受到了国家杰出青年基金的资助。
原研究参考：“Elevated progranulin contributes to synaptic and learningdeficit due to loss of fragile X mental retardation protein.” Brain. 2017 Dec 1;140(12):3215-3232. doi:10.1093/brain/awx265.
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