Cell | 到底要不要在一起，神经领域及细胞坏死领域取得双重进展（上海有机所刘聪及上海交通大学李丹对本文进行点评）

本文转载自iNature

2018年5月17日，哥伦比亚大学McDermott研究组与波士顿儿童医院WuHao研究组合作在Cell发表题为“The Structure of the Necrosome RIPK1-RIPK3 Core, a Human Hetero-Amyloid Signaling Complex”的研究论文，该论文描述了迄今为止解决的第一个异淀粉样蛋白结构，揭示了RIPK1和RIPK3如何共同组装成异型淀粉样蛋白而不是同型淀粉样蛋白组装体，并提供了理解信号转导和细胞死亡中淀粉样功能形成的结构基础。
这对于神经领域及细胞坏死领域提供了非常详细的基础支持，对于后续的研究具有借鉴意义。同期的Cell邀请到了本领域的专家进行了专门的点评（中国科学院上海有机所刘聪及上海交通大学李丹）。

虽然淀粉样蛋白的积累被认为是人类神经退行性疾病的标志，例如阿尔茨海默病和帕金森病，但淀粉样蛋白最近也被发现是参与各种生物过程的功能实体，包括细胞内信号传导和应激颗粒形成。

在坏死期间通过RIPK1和RIPK3的相互作用形成坏死体，提供了由两种具有典型淀粉样特性的蛋白质，形成的信号异淀粉样蛋白的有趣实例。然而，以前没有获得异型淀粉的结构洞察。

在本期的Cell中，Mompeánet al（2018）报道了由固态核磁共振（ssNMR）确定的RIPK1-RIPK3淀粉样蛋白核心的原子结构模型。这项工作描述了迄今为止解决的第一个异淀粉样蛋白结构，揭示了RIPK1和RIPK3如何共同组装成异型淀粉样蛋白而不是同型淀粉样蛋白组装体，并提供了理解信号转导和细胞死亡中淀粉样功能形成的结构基础。

蛋白复合物核磁共振的基本解析

Mompeánet al （2018）通过在大肠杆菌中共表达RIPK1（残基496-583）和RIPK3（残基388-518）的RIP同型相互作用基序（RHIM）制备RIPK1-RIPK3异源淀粉样蛋白。

令人惊讶的是，纯化的RIPK1-RIPK3异淀粉样蛋白与单显性构象显示出高度同质性。作者在通过ssNMR确定RIPK1-RIPK3的异淀粉样蛋白结构方面的成功支持了坏死体组装中异淀粉样蛋白相对于同淀粉样蛋白的显性性质。

结构总结

激活RIPK1是启动该异种淀粉样蛋白坏死体装配所必需的。由于RIPK1的激活涉及由C-末端死亡结构域介导的同源二聚化，所以RIPK1同型二聚体（或同型多聚体）是否参与启动在体内形成异源淀粉样蛋白，这种可能性将是未来研究的关键。

最后，考虑到异淀粉样蛋白和病理性高淀粉样蛋白之间的结构相似性和高度稳定性，RIPK1-RIPK3的异淀粉样蛋白可能对细胞和组织有潜在的有害作用。

结构说明

事实上，高度不溶解的RIPK1和RIPK3在人类神经退行性疾病的病理样品中的存在，包括多发性硬化症，肌萎缩性侧索硬化症和阿尔茨海默病，支持这种异淀粉样蛋白介导神经退行性疾病发病机制的相关性。因此，这种信号传导异型淀粉样蛋白的形成是否也能表现出毒性，并成为神经变性中的可传递淀粉样蛋白种子，这是一个有待解决的有趣问题。

无论如何，作为第一种异淀粉样蛋白结构的RIPK1-RIPK3坏死核心的结构，在淀粉样蛋白结构的谜题中贡献了长期存在的缺失部分并且强调了淀粉样蛋白组装的多样性。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30312-X?code=cell-site

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30523-3

封面图片来源于网络

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