Neuron: 多巴胺的“阴”与“阳”

几十年来，科学家一直认为神经递质多巴胺是一把双刃剑，它在大脑中释放，作用于我们的奖赏系统，训练我们寻求愉悦的体验，但同时，它也是一种会导致成瘾的“药物”。

根据加州大学伯克利分校的一项新研究，他们认为以上只是多巴胺的一个方面，另一方面，多巴胺也可以在人类不愉快的经历时分泌。比如在触摸热茶壶的时候多巴胺被释放，可能就是为了训练大脑以避免类似情况的发生。

来源：medicalxpress

编译：brainnews团队| wenqian

校审：brainnews团队| Simon

加州大学伯克利分校的研究人员发现，大脑神经递质多巴胺具有阴阳特性，可以调节快感和疼痛。（图片来源：ChristineLiu）

多巴胺的"阴阳性质"可能对治疗成瘾和其他精神障碍有影响。例如，在精神分裂症等疾病中，大脑不同区域的多巴胺水平会变得异常，可能是因为大脑中的奖励和回避环路之间的不平衡所致。另外，成瘾也可能是由于对愉悦和痛苦的反应不平衡所致。

Stephan Lammel是加州大学伯克利分校分子细胞生物学助理教授，是这篇 Neuron的高级作者。他说：“有些人为了寻找下一个奖励，他们冒很大的风险去接受下一次滥用药物的攻击。例如，尽管已经有研究证实共享吸毒用具与死亡率以及相关疾病的发病率存在联系，但是依然有很多人在冒险。我们目前还不知道成瘾个体的某些高风险行为的神经生物学基础。了解药物如何改变厌恶所涉及的神经环路，可能有助于揭示面对消极后果依然持续寻求毒品行为的本质。” 

虽然一些神经科学家长期以来推测多巴胺在厌恶事件信号传导中的潜在作用，但其双重作用直到最近仍然未被揭晓，因为大脑中响应奖励而释放多巴胺的神经元嵌入在不同于释放厌恶刺激反应的多巴胺神经元的子环路中。 

该研究的第一作者Johannes de Jong使用在体光纤记录技术，通过在两个脑区植入光纤插管，同时记录两个多巴胺亚环路，这两个大脑区域间隔仅几毫米。 

Lammel说，“我们的工作首次描述了学习奖励和厌恶结果的精确大脑环路。在我们的大脑中存在独立的神经元分别与喜欢和厌恶行为相关联。这可以解释为什么我们在争取更大奖励的同时，会最大限度地减少威胁和危险。这种学习“靠近--逃避”的平衡行为有助于在不断的竞争环境中变化。” 

越来越多的人了解多巴胺的新作用，并且认识到神经递质在大脑的不同区域具有不同的作用，例如它在随意运动中所具有的功能，在帕金森病中受到影响。结果还解释了早期相互矛盾的实验，其中一些实验表明多巴胺对厌恶刺激的反应增加，而其他实验没有。 Lammel认为，“我们已经不再认为多巴胺神经元作为大脑中的同源细胞群体，只调节奖赏和快乐，其实，它更精确的作用取决于它在大脑中释放的位置。”

对腹侧被盖区（中心）的中脑多巴胺产生区的研究主要集中在多巴胺在奖赏方面的作用。然而，一些证据表明，多巴胺在学习厌恶事件中也起着重要作用，尽管多巴胺信号奖赏或厌恶的神经环路的确切性质尚未完全了解。在加州大学伯克利分校的一项新研究中，研究人员记录了中脑多巴胺神经元的轴突，这些神经元投射到伏隔核的两个区域（上图）并发现中脑中有两个神经元群体：众所周知的响应积极事件的动机刺激环路（黄色），以及响应厌恶事件的刺激环路（蓝色）。他们还发现来自下丘脑外侧（底部）的神经元对于引发厌恶感应神经元的疼痛刺激作出反应至关重要。 （图片来源：加州大学伯克利分校）

奖励预测错误 

我们关于多巴胺的大部分知识都是从啮齿动物和猴子的研究中推断出来的，研究人员从大脑特定区域的细胞中记录出只含有奖励反应的多巴胺神经元。Lammel认为，有可能因为采样偏差，错过了对厌恶刺激作出反应的多巴胺神经元。 

根据大家认同的“奖励预测误差假设”理论，当一个行为获得的奖励高于我们预期时，多巴胺神经元被激活，并产生多巴胺；当奖励符合我们的预期时，它们仍保持基线活动；当我们获得的奖励低于预期时，多巴胺分泌会减弱。多巴胺改变神经环路并且训练我们的大脑，结果无论好坏，都是为了追求愉悦和避免不愉快。 

Lammel说，“基于奖励预测误差假设，以往的研究强调了多巴胺参与奖赏、愉悦、成瘾和奖励相关的学习，而没有考虑多巴胺在厌恶过程中的参与。” 

为了解析不同的多巴胺亚环路，de Jong和Lammel与斯坦福大学的Karl Deisseroth实验室合作，Karl的实验室几年前开发了在体光纤记录的技术。 

在体光纤记录技术是将细而柔韧的光纤插入大脑并记录由神经元及其释放多巴胺的轴突发出的荧光信号，这些荧光信号是通过特异性标记这些神经元的病毒带入的。 

在以前的猴子实验中，Lammel认为，科学家们记录多巴胺细胞，而不知道细胞轴突到达大脑的哪个位置，这可能是离细胞体毫米级别的区域。利用小鼠，de Jong同时记录了伏核的外侧区域和中间区域的多巴胺轴突，这被认为是大脑奖励环路的组成部分。他们由此捕获了将轴突伸进的伏核的中脑多巴胺区域细胞的活动，特别是腹侧被盖区域。

令他们惊讶的是，通过对小鼠足底的轻微电击，内侧区域的轴突释放多巴胺以响应厌恶刺激，而外侧区域的轴突仅在喜悦的刺激后释放多巴胺。 Lammel 说，“我们有两种不同的多巴胺细胞亚型，一种亚型介导喜悦，一种亚型介导厌恶，它们在解剖学上是分开的。” 

他希望这些结果可以在猴子和人类中得到证实，基于此开发出用于了解、治疗成瘾以及发现其他脑部疾病的新方法。”

参考文献：

Johannes W.de Jong et al, A Neural Circuit Mechanism for Encoding Aversive Stimuli in theMesolimbic Dopamine System, Neuron (2018). DOI: 10.1016/j.neuron.2018.11.005

英文报道链接：https://medicalxpress.com/news/2018-12-dopamine-yin-yang-personality-upper-downer.html

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