Molecular Psychiatry：对抗阿尔兹海默症可能不必太复杂！

在一项近期研究中，研究人员探索出一种安全而简单的治疗方法，用于对抗最具破坏性的人类疾病之一——阿尔兹海默病（Alzheimer's disease，AD）。 胆碱是一种重要的营养物质。研究结果显示，与给予正常水平胆碱的组相比，在小鼠饮食中给予高水平胆碱时，其空间记忆能力水平更高。 

值得注意的是，胆碱的保护作用似乎是可传代的，不仅保护在妊娠和哺乳期间接受胆碱补充的小鼠，还保护这些小鼠的后代，保护作用可能由于基因的遗传修饰而传递给后代。这种表观遗传机制的探索可能会进一步激发新的研究途径，有利于为更多传代疾病，如胎儿酒精综合症和肥胖症提出治疗方法。

对AD模型小鼠进行子宫内高水平胆碱补充可以改善其后代的空间记忆能力。其机制可能与基因的表观遗传性变化，以及有害的同型半胱氨酸转化为有益的蛋氨酸有关。

补充大脑营养

补充大脑营养胆碱对于AD的脑保护作用至少有两种途径，该研究对这两种途径都进行了探讨。一方面，胆碱会降低同型半胱氨酸的水平。同型半胱氨酸是一种有强效神经毒素的氨基酸，会导致神经变性及形成淀粉样蛋白斑。同型半胱氨酸会使AD的患病风险加倍，而且在AD患者脑中观察到同型半胱氨酸水平的升高。胆碱可以通过化学转化，将有害的同型半胱氨酸转化为有益的蛋氨酸。

另一方面，补充胆碱可减少负责清除大脑碎片的小胶质细胞的活化。虽然它们的管家功能对于大脑健康至关重要，但活化的小胶质细胞可能会失控，这在AD中很常见。小胶质细胞的过度激活会引起脑部炎症并最终导致神经元死亡。补充胆碱可减少小胶质细胞的活化，进而防止AD病变的破坏。

不间断的破坏

AD的大脑损伤过程在临床症状的几十年前就开始了。一旦确诊，AD往往是致命的，重要的脑系统一个接一个衰竭。精神衰退是无情的，患者会出现一系列症状，包括混乱，迷失方向，妄想，健忘，攻击性，激动并逐渐丧失运动控制能力。如果不采取措施，到本世纪中叶，美国将有1350万人受到AD的折磨。未来40年AD患者的治疗费用预计将超过20万亿美元。在对这种复杂疾病有更透彻理解的基础上，开发有效的治疗方法，是现代医学和全球医疗基础建设所面临的最严峻挑战之一。

改变的状态

对AD起源的研究表明，很多因素都可能起作用。虽然年龄增长仍然是最大的风险因素，但是遗传易感性和生活方式也都与发病有关。 研究表明，饮食可以增加或降低认知能力下降的风险，且风险可能会跨代传播。一个典型的案例是荷兰饥饿冬季（Dutch Hunger Winter），即1944至1945年的严重饥荒影响了孕妇及其后代。 

最近有研究调查了荷兰在那段时间出生的成年人的健康记录。结果表明，母亲严重营养匮乏的孩子肥胖率增高，LDL胆固醇高于平均水平，精神分裂症患病率高。这一人群中68岁以上的死亡率增加了10％。这些负面的健康影响是由出生前的基因沉默导致的。这些与健康有关的基因在整个生命过程中都保持沉默，进而导致健康状况不佳。 

而从更有利的角度考虑，健康饮食可以预防疾病，包括癌症和AD。按照地中海饮食方式生活4.5年后，患病风险降低54％。另一项研究指出，包括丰富的水果，蔬菜，全谷物，豆类，坚果以及鱼类和家禽的地中海饮食可以减少Aβ-淀粉样蛋白（一种斑块形成相关的蛋白质）的积累。

                                  胆碱的作用             

胆碱是一种维生素类必需营养素，天然存在于某些食物中，也可作为膳食补充剂。它是新陈代谢中许多步骤所需的甲基来源。所有植物和动物细胞都需要胆碱来维持其结构完整性。胆碱被人体用来产生乙酰胆碱，乙酰胆碱是大脑所必需的重要神经递质，与神经系统功能，包括记忆，肌肉控制和情绪相关。胆碱在调节基因表达中也起着至关重要的作用。

人们早就认识到胆碱在早期大脑发育中的重要性。建议孕妇每天维持550mg胆碱摄入量以保证胎儿健康。然而研究表明，大约90％的女性没有达到这一最低标准。胆碱缺乏与胎儿发育缓慢有关，如走路和牙牙学语无法完全达到预期。即使达到了推荐量，增加胆碱摄入量也给小鼠模型的健康带来更多益处。

AD模型小鼠在饮食中获得胆碱补充后，它们的后代在水迷宫测试中显示出空间记忆能力的显著改善。随后检验小鼠海马组织的提取物，证实胆碱补充诱导了表观遗传改变。海马是记忆形成相关的重要脑区。摄入胆碱后产生与小胶质细胞激活和脑炎症相关的基因修饰和同型半胱氨酸水平降低，从而改善空间记忆能力。

由于胆碱诱导表观遗传修饰，所以保护作用能延续到接受胆碱补充的小鼠的后代中。早期补充胆碱可降低同型半胱氨酸，同时增加蛋氨酸，表明高胆碱水平可将同型半胱氨酸转化为蛋氨酸。这种转化的发生是由于甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶（BMHT）的存在。补充胆碱增加了2代小鼠中BMHT的产生。

该研究的意义是双重的。一方面证明营养补充对于后代的有益效果，另一方面从表观遗传机制来解释后代小鼠AD记忆缺陷症状的改善。

研究的创新性在于从传代的保护作用角度来探究补充胆碱的作用。与许多药物相比，胆碱是治疗AD的一种优良候选药物，因为它非常安全。达到每日胆碱推荐剂量的9倍才会产生有害副作用。

未来需要继续研究胆碱对成人AD患者的药效作用。尽管小鼠模型的结果很理想，但人类临床试验才能最终决定胆碱是否能作为抗击AD的有效新武器。

参考文献：

1. Ramon Velazquez et al, Maternal choline supplementation ameliorates Alzheimer's disease pathology by reducing brain homocysteine levels across multiple generations, Molecular Psychiatry (2019). DOI: 10.1038/s41380-018-0322-z. 

作者信息

                      来源： https://medicalxpress.com 

                         编译：暮冬烤雪（brainnews创作团队成员）

                         校审/排版： Simon （brainnews编辑部）

                        题图：http://yaletownnaturopathic.com

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