Nature Communications：光遗传学助力解码氯胺酮快速抗抑郁新机制

前额叶皮质(prefrontal cortex, PFC)是皮质—边缘系统—纹状体环路中的重要组成部分，参与注意力调控、学习和记忆、行为的计划和策略、思维和推理等高级功能，病理状态下参与精神分裂症、强迫性精神障碍、抑郁、焦虑、成瘾等发病进程。

氯胺酮是一种麻醉药，也是一种毒品，但最近几年研究发现，氯胺酮还是一种理想的抗抑郁药物，能在几个小时内产生理想的抗抑郁效果。

美国国家医学院院士、著名药理学家、耶鲁大学分子精神病研究所所长Ronald S. Duman教授研究团队在1月15日Nature Communications上发表题为Optogenetic stimulation of medial prefrontal cortex Drd1 neurons produces rapid and long-lasting antidepressant effects的文章， 发现mPFC脑区Drd1型神经元介导快速抗抑郁作用，这对于快速抗抑郁新药的研发具有重要的应用价值。

Ronald S. Duman教授

图片来源：https://medicine.yale.edu/psychiatry/people/ronald_duman-1.profile

70-80%的皮层神经元为兴奋性椎体神经元，剩下的20-30%神经元为抑制性中间神经元。以往研究发现慢性应激可引起mPFC脑区锥体神经元 Drd1（多巴胺受体1型）表达的降低，进而引起工作记忆的障碍。基于先前研究结果，研究人员推测mPFC脑区Drd1型神经元可能参与氯氨酮的快速抗抑郁作用。

为验证这一结果，研究人员利用光遗传学技术激活mPFC脑区Drd1型神经元，24小时后可以显著减少小鼠在强迫游泳实验中的不动时间（强迫游泳模型属于行为绝望抑郁模型,利用动物不能逃出恶劣环境,以致行为绝望而设计出的一种模型），产生抗抑郁作用。此外，这种抗抑郁作用可以持续一周，类似于氯氨酮快速抗抑郁效果。但是，光激活mPFC脑区Drd2型神经元并不能产生类似的结果。

mPFC脑区Drd1型神经元的激活既然可以产生类似氯氨酮的作用，那么把这部分神经元的活性抑制后会不会影响氯氨酮发挥抗抑郁作用呢？研究人员设计了一个实验方案，小鼠腹腔给予氯氨酮后立即光抑制mPFC脑区Drd1型神经元，出乎意料的是，进行1小时的光抑制后并不能影响氯胺酮的抗抑郁作用。这是为什么呢？是不是光抑制Drd1型神经元的时间不够长，不足以影响氯胺酮的药理效果？与预期结果一样，研究人员采用化学遗传技术持续抑制该类型神经元，可以完全抑制氯胺酮的抗抑郁作用。

有证据表明基底外侧杏仁核（BLA）投射到腹侧海马、mPFC、终纹床核(BNST)，这些脑区参与快速抗抑郁的作用机制。基底外侧杏仁核（BLA）与mPFC存在相互投射，联系比较紧密。研究人员发现光刺激mPFC脑区Drd1型神经元后只引起BLA区神经元活性的增加，这就表明BLA区也可能参与了Drd1型神经元介导的快速抗抑郁作用。光激活mPFC-BLA投射可产生快速抗抑郁作用。

mPFC脑区中Drd1型神经元参与氯胺酮快速抗抑郁的机制模式图

 目前世界范围内对抗抑郁药物的研发不断加大力度，大多数都处于临床2期实验中。传统抗抑郁药物存在需要几周甚至几个月起效，而且只在20—30%左右的病人中起效等缺点，因此寻求快速抗抑郁药物一直以来是研究人员亟待解决的科学问题。 

早在2015年杜曼教授就在PNAS上发表了光激活mPFC脑区神经元后可以产生快速抗抑郁作用，并可持续一段时间。本文在此基础上进一步发现mPFC脑区特异性细胞类型Drd1型神经元参与快速抗抑郁作用。

参考文献：

1. A Class of GABAergic Neurons in the Prefrontal Cortex Sends Long-Range

Projections to the Nucleus Accumbens and Elicits Acute Avoidance Behavior，

The Journal of Neuroscience, 2014,34(35):11519 –11525;

2. Little, J. P., and Carter, A. G. Subcellular synaptic connectivity of layer 2 pyramidal neurons in the medial prefrontal cortex. J. Neurosci. 2012,32,12808–12819. 

3. Dembrow, N. C., Chitwood, R. A. & Johnston, D. Projection-specific neuromodulation of medial prefrontal cortex neurons.J. Neurosci. 2010,30,16922–16937.  

4. Brendan D. Hare , Ryota Shinohara，Optogenetic stimulation of medial prefrontal cortex Drd1 neurons produces rapid and long-lasting antidepressant effects, Nature Communications 2019,10,223.  https://doi.org/10.1038/s41467-018-08168-9

作者信息

作者：王果果（brainnews创作团队成员）

校审/排版：Simon  （brainnews编辑部）

题图：网络

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