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Neuron: 这种凝血因子与阿尔茨海默病大脑中树突棘丢失有关

brainnews创作团队 brainnews 2019-06-30

阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征,病因迄今未明。脑血管改变是阿尔茨海默病(AD)发病机制的一个重要特征。



当神经系统外伤或疾病如轻度认知障碍、脊髓损伤、多发性硬化、AD等导致血管破裂、血脑屏障破坏时,血液中可溶性纤维蛋白原渗入神经组织,立即在凝血酶作用下转化为不溶性纤维蛋白并在神经系统沉积(1)。


纤维蛋白原(fibrinogen)是肝细胞合成,作为机体生理止血中重要的凝血因子,分泌的存在于所有脊椎动物血浆中的一种糖蛋白,分子量为340Kd。同时它也是一种应激蛋白,在应激状态下常常增高(2)(图1)。但是纤维蛋白原是如何影响AD的发病进程一直未知。


图1 纤维蛋白原的结构及在神经系统中的信号通路



近日,美国格拉斯通研究所Katerina Akassoglou团队在Neuron杂志上发表Fibrinogen Induces Microglia-Mediated  Spine  Elimination and Cognitive Impairment in an Alzheimer’s Disease Model(3)的研究论文发现,血液中的一种血凝蛋白(纤维蛋白原,fibrinogen)的竟然与AD大脑中树突棘丢失有关。


Katerina Akassoglou   

图片来源https://profiles.ucsf.edu/katerina.akassoglou



已有研究发现纤维蛋白原可与Aβ神经斑块结合,为了验证这一结果,实验人员利用双光子活体成像技术对AD模型鼠皮层进行动态观察,与预期结果类似,纤维蛋白原沉积在斑块周围,这在人类患者中也得到了验证。但是令人惊讶的是,树突棘减少发生在该区域。这就表明纤维蛋白原可能参与AD中的树突棘减少


在AD疾病状态下纤维蛋白原可以诱导树突棘丢失,那么在正常生理状态下是否也有类似的作用?研究人员在健康小鼠皮层注射人源性或鼠源性的纤维蛋白原3天后,竟然也能够引起树突棘的减少。


接下来困惑研究人员的是纤维蛋白原诱导树突棘丢失背后的机制是什么呢?之前研究认为纤维蛋白原结合CD11b-CD18整合素受体,并诱导致病性小胶质细胞活化,参与神经退行性疾病的发病机制。


因此研究者将目标锁定在分子CD11b上。敲除AD模型小鼠CD11b后纤维蛋白原并不能引起树突棘丢失,此外阻断纤维蛋白原和CD11b结合后AD模型小鼠认知功能恢复。


总的来说,该文揭示了血管损伤与AD之间的关联,即血浆中的凝血因子——纤维蛋白原通过CD11b引起AD中小胶质细胞依赖的树突棘丢失和认知功能障碍,这或为AD药物作用靶点提供新的方向。


参考文献:

(1)Adams RA。Sehachtmp C。Davelos D.et a1.Fibrinogen signal transduction as a mediator and therapeutic target in inflammation: lessons from multiple sclerosis[J].Curr Med Chem,2007.14(27):2925—2936.

(2)Petersen, Mark A. , J. K. Ryu , and K. Akassoglou . Fibrinogen in neurological diseases: mechanisms, imaging and therapeutics.Nature Reviews Neuroscience 19.5(2018).

(3)Mario Merlini, Victoria A. Rafalski, Pamela E. Rios Coronado, Fibrinogen Induces Microglia-Mediated  Spine  Elimination and Cognitive Impairment in an Alzheimer’s Disease Model.neuron,2019.(10):1-10



作者信息


作者:王果果(brainnews创作团队成员)

校审/排版Simon  (brainnews编辑部)



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