绝命毒师的“平反”？Nature: MDMA可以重启催产素介导的社会奖励学习的关键阶段

十一年前美国AMC的一部美剧《绝命毒师》，将从高中化学老师到世界顶级毒王怀特老师的犯罪故事搬上了大屏幕，让观众大呼过瘾的同时，也十分深刻的告诉了我们冰毒的可怕。

当然不得不说，事物都是有两面性的存在。从加拿大美国等部分地区的医用大麻合法化，到近期我国科学家胡海岚教授团队发现氯胺酮（K粉）在抗抑郁作用中的机制。许多毒品所含化合物，在特定剂量下呈现出对不同神经性疾病的潜在治疗效果。

在2019年4月3日于Nature上发表的文章发现：MDMA（冰毒的衍生物，俗称摇头丸）可以重启社会奖励学习的关键阶段，这种功能是通过上调伏隔核（NAc）上催产素（OT）介导的长时程抑制而完成的。

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在幼年小鼠中，催产素在伏隔核可能形成长时程抑制来调控突触可塑性，且可能跟社会奖励行为相关。那么什么是社会奖励行为呢？早在2012年该文章的通讯作者便在Nature上发表封面文章，提出了社会奖励行为跟催产素有很大的关系，并且用社会性（sCPP）位置偏好测试来探究社会奖励行为。

研究人员发现在小鼠发育的不同的关键时期其sCPP的程度发生变化：即在P42（出生后42天）达到峰值，此后下降直到P98稳定。并且雄性和雌性呈现相同的趋势。这个贯穿整个小鼠发育时期的行为学研究确定了限制社会性奖励学习的关键时期，即P40左右和P90左右。

图1，社会奖励程度随着小鼠年龄变化而发生变化

研究人员为了观察这种社会奖励学习行为随着小鼠发育的变化是否与NAC中产生的OT介导的LTD的变化相对应。通过对P40和P90小鼠NAc区的脑片电生理发现，相比于P40，在P90期孵育OT可以显著下调LTD的幅值。在阴性对照实验中发现，利用五羟色胺受体（5HTR1b）激动剂处理的P40和P90脑片均可增强5HTR1b介导的LTD，且并没有年龄差异。同时由可卡因诱导出的CPP行为学也证实可卡因介导的奖励性行为的程度在不同的年龄中没有差异。

通过上述严密的实验证明，NAc选择性调节OT介导的突触可塑性是小鼠在不同发育时期建立社会性奖励学习的重要基础。（这里我们看的出在有可能多因素诱导的行为学变化中，阴性对照显得尤为重要）。

图2，证实OT在不同于年龄段影响不同

OT的是否可以选择性的重新开放社会性奖励学习的关键时期呢？早期文献中发现MDMA可以显著激活OT神经元。为了探索MADA对NAc突触效应的变化，研究人员记录了NAC中的MSN神经元发现，MDMA可以显著诱导产生LTD，但是这种效应会被OT受体拮抗剂所阻断。

同时HT转运体（SERT）的拮抗剂或5HTR4的拮抗剂也可以阻断MDMA介导的LTD，但是对OT介导的LTD 没有影响。这提示我们MDMA对NAc突触可塑性的影响，是需要SERT,5HTR4和OT共同激活的。

接下来研究人员在行为学水平上观察MDMA是否能重新开启社会奖励学习关键时期。通过对成年小鼠（P98）腹腔注射MADA的前处理发现，MDMA处理的小鼠的社会性奖励学习程度显著提高，并且通过实验发现MDMA提高成年期小鼠社会奖励学习的作用时间窗出现在给药后6小时，持续至少2周，并在四周后消失。

并且，在MDMA处理后48小时的成年小鼠脑片中发现，MDMA处理组可以增强OT介导的LTD的水平。这也就从个体行为和神经元层面说明MDMA可以通过恢复OT介导的LTD水平重启成年小鼠社会奖励学习的关键时期。

图3，MDMA给药可以重启社会奖励学习

最后，研究人员利用OT-FLP转基因鼠，在室旁核（PVN）注射AAV-CAG-Fon-Chronos-TdTomato，并在NAC进行30min的光刺激激活，48小时后进行行为学测试发现，利用光遗传学预处理NAc区OT神经元轴突末端可以显著增强sCPP。

综上，实验证实了MDMA可以通过NAc的OTR诱导重新开放社会奖励学习的关键时期。这种影响可以通过光遗传学刺激NAc轴突末端来重现。

图4，光遗传学激活OT神经元释放OT同样可以重启社会奖励学习

研究人员为什么要研究MDMA呢？而社会奖励学习的关键时期的重新开放又有什么意义呢？

实际上，在安全性和有效性可以保证的前提下，MDMA辅助心理治疗创伤后应激障碍（PTSD）被FDA指定为“突破性治疗”，目前正在进行临床III期试验。但是其作用机制与原理并不清楚。

整篇文章的结果为MDMA治疗PTSD的作用机理给出了富有参考性价值的佐证。提示我们MDMA的治疗效果很有可能源于其重新开启了社会奖励学习关键时期的能力。

参考文献：

Romain Nardou, et al. Oxytocin-dependent reopening of a social reward learning critical period with MDMA. Nature. 2019; in press.

Gu¨l Do¨len, et al. Social reward requires coordinated activity of nucleus accumbens oxytocin and serotonin. Nature. 2013; 501:179 - 184

作者信息

 

作者：sun （brainnews创作团队成员）

校审/排版：Simon （brainnews编辑部） 

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