Neuron：上交上科通力合作，痒觉机制又一突破

2019年4月15日，国际神经科学顶级期刊《Neuron》在线发表了上海交通大学基础医学院徐天乐教授课题组和上海科技大学胡霁研究员课题组合作的研究论文《Central Processing of Itch in the Midbrain Reward Center》。

该论文借助神经环路层面的实验技术手段和转基因小鼠模型，深入阐释了中脑奖赏中心腹侧被盖区（ventral tegmental area,VTA）不同类型的神经元在痒觉不同组分信息处理中的作用，研究结果加深了人们对痒觉中枢环路机制的理解，也为临床慢性痒的治疗提供了新思路。

痒觉是一种引起抓挠欲望而产生的不愉快感觉，大多数皮肤性疾病和一些系统性疾病都伴随着严重的瘙痒症状。痒觉产生后除了引起难受厌恶的感觉之外，抓挠后还会产生舒服愉悦的快感，并形成一种“越挠越痒—越痒越想挠”的恶性循环。然而，目前有关痒觉的研究大多集中在外周和脊髓水平，关于痒觉在大脑如何进行信息处理、编码和加工的研究相对较少。

另外，相比分子和细胞水平，在脑区和环路水平的痒觉研究寥寥无几，而介导痒觉不同体验组分的神经环路基础更是属于未知领域。因此，为填补痒觉在高位脑中枢信息处理机制的空白，此研究系统探讨了VTA区不同的细胞类型在痒觉不同组分中的贡献及其工作机制。

在本研究中，作者设计了精巧的行为学范式，通过综合应用多种转基因小鼠、活体动物在体钙成像、光遗传学操作、膜片钳电生理记录和行为学分析等技术，发现中脑奖赏中心VTA区内的GABA能神经元和多巴胺能神经元在痒觉发生过程中呈现两种不同的激活反应。

GABA能神经元瞬时激活，与抓挠的启动几乎同步，而多巴胺能神经元则只有在抓挠持续一段时间以后才会发生激活。通过光遗传手段操控两种不同类型的神经元，可以对急性痒引起的抓挠行为的发生次数、抓挠频率和间隔产生不同的影响。通过光遗传操作和条件性位置厌恶或条件性位置偏好实验，作者进一步确证了VTA脑区两类神经元分别调控痒觉的两种不同组分，即GABA能神经元介导了致痒剂引起的厌恶感，而多巴胺能神经元则介导了抓挠之后带来的愉悦感。

最后，作者发现VTA神经元在慢性痒动物模型中同样发挥类似的作用。这些研究结果揭示了“瘙痒-抓挠-愈痒-愈挠”的恶性循环的神经机制，为加深理解痒觉的高位中枢发生原理提供了理论依据和科学支撑，也为有望找到针对慢性痒中枢发病机制的新型调控手段、为临床上慢性瘙痒症病人的治疗提供重要的思路线索和理论指导。

上海交通大学基础医学院博士研究生苏鑫裕与上海科技大学iHuman研究所孙文智课题组助理研究员陈明博士为该论文的共同第一作者。徐天乐教授、刘明刚副研究员和胡霁研究员为该论文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、上海市《全脑神经联接图谱与克隆猴模型计划》市级科技重大专项、上海脑科学与类脑研究中心/上海市科委基础研究重点项目、上海市教委“脑认知原理解析”创新团队项目、上海市浦江人才计划以及上海科技大学启动经费等的支持。同时，该研究还得到了美国德克萨斯大学健康医学中心朱曦教授、上海交通大学医学院李勇教授、原上海科技大学iHuman研究所孙文智研究员等的合作支持。

文章链接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(19)30293-4

图1 中脑奖赏中心参与痒觉信息处理的机制示意图。中脑腹侧被盖区

（VTA）内存在两类可以调控痒觉的神经元，其中GABA能神经元可以被痒觉抓挠即时激活，通过介导痒的厌恶组分驱动痒觉抓挠的产生。VTA的多巴胺能神经元则在抓挠起始后的一段时间发生延迟激活，通过编码抓挠导致的痒觉缓解带来的愉悦感从而进一步促进抓挠行为的维持。VTA内两类神经元的先后激活和在痒觉组分中的不同调控作用可有效促进痒觉抓挠恶性循环的进展和持续化。