长文| 抑郁症研究中：小小的突触，大大的作为

突触是神经元之间在功能上发生联系的部位，也是信息传递的关键部位。目前一般认为抑郁症患者脑突触的数目比正常人少，其依据为：研究发现抑郁模型动物中前额叶皮层、海马脑区突触减少，尸检后抑郁症患者前额叶皮层、海马脑区也出现突触减少，同时突触功能相关的基因表达降低、突触信号蛋白水平减低（1，2，3）。

此外，大脑影像学证据表明抑郁症患者和创伤后应激障碍(PTSD)患者背外侧前额叶皮质（dlPFC）、海马、扣带皮层脑区的体积减少，这可能与突触丢失有关。

最近耶鲁大学Irina Esterlis研究团队和美国威尔·康奈尔医学院C. Liston研究组利用不同的研究方法却进一步支持了突触丢失与抑郁症的关系，前者发现突触丢失越多，抑郁症患者越严重，后者发现突触再生可以维持氯胺酮发挥抗抑郁作用。

01

小小突触竟然决定抑郁严重程度

尽管目前越来越多的证据表明抑郁症中存在突触丢失。但是，目前缺乏在体研究抑郁症患者的突触数目变化的证据。

近日耶鲁大学精神病学系副教授Irina Esterlis 博士在nature communications杂志上发表Lower synaptic density is associated withdepression severity and network alterations（4）的研究论文通过对抑郁症患者正子造影断层扫描(Positron Emission Tomography, PET)发现抑郁症患者神经元突触的密度比正常人的要少，并且神经元突触密度越小说明抑郁症状越严重。

Irina Esterlis 博士，图片来源https://medicine.yale.edu/psychiatry/century/people/irina_esterlis-1.profile

SV2A(突触小泡糖蛋白2a) 是神经元突触小泡上的一种跨膜糖蛋白，普遍存在于大脑神经元突触上，可用来量化突触密度。为了实现对抑郁症患者大脑活体检测突触密度，研究人员利用可以和突触囊泡糖蛋白2a（SV2A）发生结合的放射性配体[11C]UCB-J解决了上述问题。

结合[11C]UCB-J对26个抑郁患者，21个健康成年人进行PET成像结果发现背外侧前额叶皮质、海马、扣带皮层的突触密度与抑郁症患病严重程度成负相关，即突触密度越低，抑郁症患者症状越严重（图1, 汉密顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD-17）是临床上评定抑郁状态时应用得最为普遍的量表,得分越高，抑郁越严重。）

图1 突触密度与抑郁症患者严重程度的相关性分析

研究人员将HAMD得分低于14分，定义为轻度抑郁症患者，14分以上定义为重度抑郁症患者，结果发现轻度抑郁症患者中背外侧前额叶皮质、海马、扣带皮层突触密度与正常成年人没有差异，但是在重度抑郁症患者中这些脑区的突触密度降低。

此外，利用功能性核磁共振（MRI）发现抑郁症患者dlPFC脑区的功能性连接降低。利用种子相关分析方法进一步发现dlPFC-pACC(扣带皮层后部)的功能性连接越强，抑郁症状越严重（图2）。

图2，抑郁症患者dlPFC脑区的功能性连接降低

此外，运用行为学实验发现抑郁症患者的语言记忆能力降低。重度抑郁症患者的工作记忆能力受损，但是轻度抑郁症患者并不存在这种损伤。健康成人、轻度抑郁症患者、重度抑郁症患者的视觉注意力实验中并未发现差异。

关联性研究发现扣带皮层、背外侧前额叶皮质的突触密度与语言记忆能力成正相关关系。令人惊讶的是，dlPFC-pACC功能性连接越强，工作记忆能力越弱，即认知功能损伤越严重（图3）。

图3，突触密度与认知功能之间的相关性关系

总的来说，这项研究首次利用抑郁症患者活体检测发现抑郁症严重程度与突触密度之间存在关联。该项研究发现dlPFC-pACC这条神经环路与抑郁症严重程度高度相关，可能为抗抑郁的研究机制提供一个新的方向。

02

小小突触竟能维持氯胺酮的抗抑郁作用

一直以来，研究认为氯胺酮发挥抗抑郁作用的同时，促进了突触的新生，但是突触的重构是以因果关系还是以相关关系参与到氯胺酮的快速抗抑郁作用不得而知。为解决这一问题，研究人员利用双光子活体动态观察树突棘的变化（树突棘与突触并不是严格上的一一对应关系，树突棘是神经元树突质膜上形成的微小膜状突起，是兴奋性突触信号的主要接收位点）。

近日威尔康奈尔医学院神经科学与精神病学副教授C. Liston博士在science杂志上发表Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation（6）的文章发现氯胺酮通过恢复突触的连接改善抑郁样行为。

Conor Liston博士 图片来源：https://www.listonlab.net/lab_members.html

通过饮入方式慢性皮质酮21天后小鼠出现抑郁样行为表型（糖水消耗降低、悬尾实验中不动时间增加等），利用双光子显微镜发现小鼠mPFC脑区的树突棘消失速度增加、新生速度降低，而在给予单次氯胺酮治疗后mPFC脑区的树突棘消失速度恢复至正常水平、新生速度增加（图1）。

图1 氯胺酮逆转皮质酮引起的突触丢失

氯胺酮可能并不是毫无头绪、不加选择的诱导突触形成从而间接补偿慢性应激引起突触损失，恰恰相反，氯胺酮可能精确的、特异性的恢复丢失的突触。

为验证这一设想，研究人员意外地发现给予单次氯胺酮治疗后竟然可以在慢性应激诱导树突棘丢失的地方再次形成树突棘，简单的说，慢性应激在什么地方使突触丢失，氯胺酮就会在那个地方使突触新生，尽管发生这样的重塑并不是百分之百的，但是有大约47.7%重塑，这样的比例也是很高了（图2）。

图2  氯胺酮使消失的树突棘在同一位置重生

以往研究发现兴奋性突触的丢失会导致功能环路的紊乱（7），那么慢性皮质酮促使突触丢失，这种破坏会不会引起mPFC脑区功能环路的变化？

功能钙成像技术通过荧光信号的改变反映细胞内游离钙离子浓度，以此代表细胞的功能状态。目前它被广泛应用于实时监测一群相关神经元内钙离子的变化，从而判断其功能活动。

该技术的出现使得科学家可以窥视神经信号在神经网络之中时间和空间上的传递穿梭。研究人员巧妙利用双光子显微镜钙成像技术发现10天慢性皮质酮后mPFC脑区功能性连接明显减少，单次氯胺酮治疗后该脑区的功能性连接恢复至正常水平（图3）。

图3 氯胺酮恢复慢性应激导致的功能性连接

看到这里，大多数读者会认为这和之前氯胺酮通过促进突触新生发挥抗抑郁的作用机制差不多，并没有太大的进展。但是该研究团队站在以往研究进展的“肩膀”上又向前推进了一步。

他们发现氯胺酮的抗抑郁作用在3小时后就会出现，此时被破坏mPFC的功能性连接开始恢复，但是树突棘的形成在氯胺酮处理3-6小时后并未增加，在12-24小时这个时间段明显增加。这就表明树突棘新生并不与氯胺酮发挥抗抑郁作用之间存在因果关系，但是有可能在氯胺酮发挥抗抑郁过程中起到维持作用。

为进一步证实这种关系，研究人员利用光遗传学技术将氯胺酮诱导新生的树突棘消失后，其抗抑郁作用也就不存在了。

图4 氯胺酮的快速抗抑郁作用机制图

总的来说，本文确切发现恢复mPFC功能性连接与氯胺酮发挥抗抑郁作用的因果关系，而树突棘新生可能是参与维持氯胺酮发挥作用（图4）。

小编的话：今天解析了两篇文章，见识了小小的突触，在抑郁症中的重要作用，大家有收获吗？欢迎留言跟我们一起讨论。

参考文献：

1.Kang, H. J. et al. Decreased expression of synapse-related genes and loss of synapses in major depressive disorder.Nat. Med.18, 1413 (2012).

2. Feyissa, A. M., Chandran, A., Stockmeier, C. A. & Karolewicz, B. Reduced levels of NR2A and NR2B subunits of NMDA receptor and PSD-95 in the prefrontal cortex in major depression.Progress.NeuroPsychopharmacol.Biol.Psychiatry33,70–75 (2009).

3. Duric, V. et al. Altered expression of synapse and glutamate related genes in post-mortem hippocampus of depressed subjects.Int. J. Neuropsychopharmacol.16,69–82 (2013)

4.Duman R S, Aghajanian G K. Synaptic dysfunction in depression: potential therapeutic targets.[J]. Science, 2012, 338(6103):68-72.

5.Sophie E. Holmes, Dustin Scheinost, Sjoerd J. Finnema，Lower synaptic density is associated with depression severity and network alterations；nature communications (2019) 10:1529.

6.R. N. Moda-Sava et al., (2019), Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation, Science, DOI: 10.1126/science.aat8078

7.Paolicelli R C , Bolasco G , Pagani F , et al. Synaptic Pruning by Microglia Is Necessary for Normal Brain Development[J]. Science, 2011, 333(6048):1456-1458.

作者信息

 

编译：王果果 （brainnews创作团队成员）

校审/排版：Simon （brainnews编辑部） 

题图：nibib.nih.gov

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