长文解析| 精神疾病下神经递质和大脑网络的相互作用
我们可以把人类的大脑看做成一个复杂而又高效的网络。不同的脑区在进行着多种任务的同时，它们之间也在相互分享信息。大脑不仅从结构上是相互连接的，更在功能上通过脑网络相互沟通。
在过去的几十年里，我们对人类和灵长类动物的脑结构有了很多新的认识，在这个过程中，科学家们也在试图从功能的角度了解脑网络，这也就是脑区之间的功能连接（functional connectivity, FC）。
大脑的网络
神经科学家们是如何研究大脑的功能连接呢？
在被试休息的状态，研究者们利用功能性核磁共振获取被试在时间序列上的静息态大脑影像，通过分析不同脑区共同激活的程度，可以了解到脑区之间神经活动的模式，以及各个脑区是否在分享信息【1】 。
这种图像即是静息态功能核磁共振成像。从脑区功能互动的综合网络这个角度来研究大脑，可以了解到人脑的大规模神经活动是如何进行的，以及大脑的功能连接是如何与人类的日常行为相关联的。现如今，已经有很多新的影像学技术和数据分析方法被应用到这个领域，图一展示了分析方法【2】。
图一：静息态功能核磁共振研究方法流程【2】
大脑的静息态网络
迄今为止，神经科学家们已经发现多种静息态脑网络。在我们休息的状态，不同脑区在功能上还是相互连接的，这便是静息态网络。图二列出目前已知的几种静息态脑网络，其中包括运动网络，视觉网络，左/右偏侧的额顶网络，突显网络，默认网络和注意网络等【2】。
图二：静息态网络【2】
精神疾病和静息态网络
人类大脑的静息态网络会在精神疾病的影响下出现异常吗？近几年的静息态功能性核磁共振研究表明，精神疾病患者的脑功能结构会显示出异常活动。
多个研究表明，精神分裂症和双向情感障碍症（Bipolar Disorder，BD）患者的前额皮层（prefrontal cortex, PFC）相关联的网络呈现出失衡的状态。
例如，在精神分裂症患者额顶皮层的连接存在异常状态，而更活跃的额-杏仁核连接 存在于BD患者中，最后在这两种精神疾病患者的脑网络中，同时存在减少的额-枕连接。
BD患者的默认网络（default-mode network，DMN）和感觉运动网络（sensorimotor network，SMN）也存在异常，而精神分裂症患者的DMN, 中央执行网络（central executive network, CEN），和听觉视觉网络存在更复杂的变化。
神经递质系统
精神疾病患者不仅存在异常的静息态网络，他们的神经递质系统也存在异常状态。例如，精神错乱和躁狂症状被认为和异常的多巴胺（dopamine，DA）活动有关，而血清素的异常也被发现和情感障碍有关系。
早期关于精神分裂症的多巴胺假设，便是基于研究者在患者体内观察到多巴胺的异常而提出的。图三和图四是多巴胺以及血清素（serotonin，5-HT）在人脑的通路图。
图三：多巴胺通路图 （图片来源：www.brainimmune.com）
图四：血清素通路图 （图片来源：healthjade.com/serotonin/）
考虑到精神疾病患者同时存在异变的的静息态网络和神经递质系统，那么在患者中这两个系统有什么联系？神经递质会影响RSNs吗？
神经递质调控静息态网络
图五绘出神经递质DA和5-HT与静息态网络的联系，我们看到从DA和5-HT的合成中心到它们的通路，会和RSNs有重合。
例如，从解剖学角度来看，多巴胺黑质纹状体通路会主要投射到DMN，其中DMN包括背侧纹状体，苍白球，和丘脑腹侧核。血清素的投射通路会经过SMN和DMN。
图五：大脑中的神经递质以及静息态网络【8】
DA是如何调节RSNs活动的？
实验表明，和安慰剂组对比的情况下，注入左旋多巴（L-DOPA，DA的前体）的健康被试，他们的基底神经节和左前以及左中后的运动皮层的功能连接提高了，而在注射了氟哌丁苯（haloperidol, 一种安定药物）之后，这个区域的FC降低了【3】。
关于L-DOPA影响RSNs的研究还有很多，总体上看，DA的信号可以增强FC的内部网络以及SMN的活动。
DA活动也会调节大脑的突显网络（salience network，SN）。例如，在健康被试中，服用L-DOPA和haloperidol会分别增强以及降低腹侧纹状体和脑岛之间的功能连接【4】。多个研究均表明DA信号会增强FC的内部网络以及SN的活动。
最后，研究也发现，DA会影响到DMN的活动。在服用L-DOPA后，科学家发现，健康被试的DMN连接被降低了，后扣带回皮质（posterior cingulate cortex, PCC）和前额皮质之间的功能连接有所降低。数据表明，DA的信号会降低FC的内部网络以及DMN的活动。
5-HT调节RSNs
既然DA会增强SMN和SN，并且降低DMN的活动，那么另一种神经递质5-HT会对这些静息态网络有什么影响呢？
急性色氨酸耗尽（acute tryptophan depletion, ATD）是一种常见的饮食方法，用来短暂降低5-HT水平【5】。研究发现，服用ATD降低5-HT活动之后，被试的顶上小叶，旁中央小叶和中央前回的低频波动的部分振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuations， fALFF）有所增强【6】。这些数据表明，5-HT信号会降低SMN的活动。而另一项研究却发现，5-HT会增强DMN的活动【7】。
新综述
Conio和同事于今年在Molecular Psychiatry上发表了一篇文章，探究神经递质是如何调控静息态网络的，并在此基础上提出一个模型【8】。
在分析已有结果之后，他们发现，控制神经递质信号会影响神经递质核的皮层下及皮层结构功能连接（FC），和RSNs的皮层活动（fALFF）。简而言之，神经递质会影响功能连接和静息态网络的活动。
Conio和同事总结发现，多巴胺黑质（Dopaminergic substantia nigra, SNc）相关的黑质纹状体通路主要和SMN相连接，而它的腹侧被盖区（ventral tegmental area， VTA）相关的脑皮质边缘通路则和SN相连接。
另一方面，血清素中缝核（serotonergic raphe nuclei, RNi）相关联的通路和SMN以及DMN相连接。SNc相关的功能连接和SMN活动呈正相关，而RNi相关的功能连接和SMN呈负相关。
多巴胺信号与增强的SMN和SN的活动以及功能连接相关，而血清素信号则与降低的SMN和增强的DMN活动相关。图六表明了神经递质和RSNs之间的关系。
这些结果提示不同神经递质的活动改变，会调节静息态网络的功能连接和低频波动的部分振幅。那么这是什么意思呢？在这里，我们需要解释一下，FC和fALFF到底是测量什么的。
简单来说，FC测量的是不同脑区 BOLD (Blood oxygenation level dependant)信号震动的一致性【9】，可以用来探究在低频振荡中，长距离神经元同步是如何进行周期性的调节【9】【10】。
FC的出现被认为是大脑内在活动的滞后结构，由此来假设它的动态起源【11】。因此，FC的变化有可能影响着不同神经区域或者网络之间的交流模式，而这进而反映出行为上的变化。
低频波动的部分振幅（fALFF）则被当作正在进行的神经元内部活动的指标之一。它在静息态活动的变化会影响之后的神经元活动，例如，处理新的刺激信息。
FC和fALFF之间的关系非常复杂。一般来说，在健康被试中，它们呈正相关【12】【13】，这有可能受到不同的脑区，神经递质和其他化学信号的影响。
图六：Conio和同事总结已发表的相关数据，得出神经递质和静息态网络之间的关系【8】
在了解完FC和fALFF测量的是什么之后，我们再回到这篇文章，作者根据他们的数据，假设神经递质的脑干核（图三和图四DA和5-HT的nuclei）的活动会调节不同皮层和皮层下组织的静息态网络的低频振荡合成模式（用FC来测量），这个改变则会影响到其静息态网络的神经元活动（fALFF测量），从而改变信息处理的过程，最终导向人类不同的心理和行为模式。
更具体的来说，这篇文章的作者们假设DA信号同步导致SMN，SN活动的增强，和DMN活动的降低。这有可能会导向更多的精神运动的激活和对感觉刺激的敏感。
另一方面，5-HT信号会降低SMN的活动，并倾向于DMN活动，这会抑制我们的精神运动。因此，DA和5-HT信号会对不同的静息态网络产生不一样的作用，从而对人类行为产生影响。图七视觉化了DA和5-HT对静息态网络的影响。
图七：DA和5-HT nuclei对SMN和和DMN活动的影响【8】
精神疾病下的神经递质和RSNs的相互作用
双相情感障碍患者会经历相反的症状，狂躁和抑郁。从RSNs的研究中，我们看到，病人在狂躁的状态中，SMN会非常突出，而DMN的连接则会减少，表现在SMN和DMN之间的平衡会慢慢导向SMN【14】。
在抑郁的状态里，则DMN会突显出来，表现于SMN和DMN之间的平衡会导向DMN【14】。从神经递质的层面，科学家发现，BD患者在抑郁状态里，5-HT传递会增强，而DA传递则相对应的降低【15】【16】。
在精神分裂症中，其中一个核心特质是精神症状的出现，这包括妄想和幻想的症状。然而由于这些症状也存在于其他的精神疾病中，包括BD，这导致精神分裂症患者的静息态活动存在很多的模式，例如增强的SN，SMN活动和降低的DMN活动【17】【18】，以及增强的DMN活动和降低的SN，SMN活动【19】【20】。在神经递质的层面，精神分裂症患者会出现DA的上升【21】。
在这篇文章中，作者提出的模型，假设5-HT信号的降低和RNi的功能紊乱有可能会导致DMN活动的降低，从而导向SMN-SN活动的增强，最终出现精神运动的激发，和对感觉刺激和外部想法的敏感（即狂躁状态）。
而DA信号的缺失和SNc-VAT的功能紊乱则会导致SMN-SN活动的降低从而引起DMN活动的增强，最终导向精神活动的抑制，从而对刺激和内部想法较为迟钝（即抑郁状态）。
最后，DA信号的亢奋会导致SMN-SN过于活跃，从而引出对不相关刺激的兴奋以及过度的精神活动（即精神症状）。图八展示了根据这个模型，三种精神状态的神经递质和RSNs的关系。
当然，作者也提到其他中介物例如乙酰胆碱和内源性阿片样物质也有可能结合DA和5-HT从而对RSNs产生影响。
图八：狂躁，抑郁和精神症状对应的神经递质和RSNs【8】
精神疾病的治疗一直是个难题，目前我们对其诊断的标准还是基于症状，如果能够有更准确的biomarkers，那么这对于临床诊断和治疗会有非常大的帮助。
Conio和同事提出的这个模型，给出了一个我们在人类和动物模型里可以具体测量并验证的模型，而更详细的了解人类静息态网络和神经递质之间的关系，则有助于精神疾病药物和治疗手段的研发。
最后，想和大家分享一个小片段。Facebook创始人Mark Zuckerberg和他的夫人Priscilla Chan在2015年的时候成立了Chan Zuckerberg Initiative基金会，目的在于“发展人类未来，促进健康教育，科学研究和能源领域的平等”。
在一个采访中，Priscilla Chan说到：“青霉素在80年前并不存在，然而现在我们已经开始对DNA进行编辑...... 现在我们的一个目标就在本世纪末，治愈所有疾病”。
参考文献：
1. Friston, K. J., Frith, C. D., Liddle, P. F., & Frackowiak, R. S. J. (1993). Functional connectivity: the principal-component analysis of large (PET) data sets. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 13(1), 5-14.
2. Van Den Heuvel, M. P., & Pol, H. E. H. (2010). Exploring the brain network: a review on resting-state fMRI functional connectivity. European neuropsychopharmacology, 20(8), 519-534.
3. Cole, D. M., Beckmann, C. F., Oei, N. Y., Both, S., van Gerven, J. M., & Rombouts, S. A. (2013). Differential and distributed effects of dopamine neuromodulations on resting-state network connectivity. Neuroimage, 78, 59-67.
4. Cole, D. M., Oei, N. Y., Soeter, R. P., Both, S., van Gerven, J. M., Rombouts, S. A., & Beckmann, C. F. (2012). Dopamine-dependent architecture of cortico-subcortical network connectivity. Cerebral cortex, 23(7), 1509-1516.
5. Linden, M., Helmbold, K., Kempf, J., Sippas, S., Filss, C., Langen, K. J., … Zepf, F. D. (2016). Dietary tryptophan depletion in humans using a simplified two amino acid formula - a pilot study. Food & nutrition research, 60, 29272. doi:10.3402/fnr.v60.29272
6. Kunisato, Y., Okamoto, Y., Okada, G., Aoyama, S., Demoto, Y., Munakata, A., ... & Yamawaki, S. (2011). Modulation of default-mode network activity by acute tryptophan depletion is associated with mood change: a resting state functional magnetic resonance imaging study. Neuroscience research, 69(2), 129-134.
7. Scharinger, C., Rabl, U., Kasess, C. H., Meyer, B. M., Hofmaier, T., Diers, K., ... & Hartinger, B. (2014). Platelet serotonin transporter function predicts default-mode network activity. PLoS One, 9(3), e92543.
8. Conio, B., Martino, M., Magioncalda, P., Escelsior, A., Inglese, M., Amore, M., & Northoff, G. (2019). Opposite effects of dopamine and serotonin on resting-state networks: review and implications for psychiatric disorders. Molecular Psychiatry.
9. Lu, H., & Stein, E. A. (2014). Resting state functional connectivity: its physiological basis and application in neuropharmacology. Neuropharmacology, 84, 79-89.
10. Zuo, X. N., Di Martino, A., Kelly, C., Shehzad, Z. E., Gee, D. G., Klein, D. F., ... & Milham, M. P. (2010). The oscillating brain: complex and reliable. Neuroimage, 49(2), 1432-1445.
11. Mitra, A., Snyder, A. Z., Blazey, T., & Raichle, M. E. (2015). Lag threads organize the brain’s intrinsic activity. Proceedings of the National Academy of Sciences, 112(17), E2235-E2244.
12. Shafiei, G., Zeighami, Y., Clark, C. A., Coull, J. T., Nagano-Saito, A., Leyton, M., ... & Mišić, B. (2018). Dopamine signaling modulates the stability and integration of intrinsic brain networks. Cerebral Cortex, 29(1), 397-409.
13. Magioncalda, P., Martino, M., Conio, B., Escelsior, A., Piaggio, N., Presta, A., ... & Ferri, F. (2015). Functional connectivity and neuronal variability of resting state activity in bipolar disorder—reduction and decoupling in anterior cortical midline structures. Human brain mapping, 36(2), 666-682.
14. Martino, M., Magioncalda, P., Huang, Z., Conio, B., Piaggio, N., Duncan, N. W., ... & Inglese, M. (2016). Contrasting variability patterns in the default mode and sensorimotor networks balance in bipolar depression and mania. Proceedings of the National Academy of Sciences, 113(17), 4824-4829.
15. Nikolaus, S., Antke, C., & Müller, H. W. (2009). In vivo imaging of synaptic function in the central nervous system: II. Mental and affective disorders. Behavioural brain research, 204(1), 32-66.
16. Ashok, A. H., Marques, T. R., Jauhar, S., Nour, M. M., Goodwin, G. M., Young, A. H., & Howes, O. D. (2017). The dopamine hypothesis of bipolar affective disorder: the state of the art and implications for treatment. Molecular psychiatry, 22(5), 666.
17. Northoff, G., & Qin, P. (2011). How can the brain's resting state activity generate hallucinations? A ‘resting state hypothesis’ of auditory verbal hallucinations. Schizophrenia research, 127(1-3), 202-214.
18. Kraguljac, N. V., White, D. M., Hadley, J. A., Visscher, K., Knight, D., ver Hoef, L., ... & Lahti, A. C. (2016). Abnormalities in large scale functional networks in unmedicated patients with schizophrenia and effects of risperidone. NeuroImage: Clinical, 10, 146-158.
19. Looijestijn, J., Blom, J. D., Aleman, A., Hoek, H. W., & Goekoop, R. (2015). An integrated network model of psychotic symptoms. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 59, 238-250.
20. Palaniyappan, L., & Liddle, P. F. (2012). Does the salience network play a cardinal role in psychosis? An emerging hypothesis of insular dysfunction. Journal of Psychiatry & Neuroscience.
21. Tost, H., Alam, T., & Meyer-Lindenberg, A. (2010). Dopamine and psychosis: theory, pathomechanisms and intermediate phenotypes. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 34(5), 689-700.
作者信息
作者：Ayden （brainnews创作团队）
校审：Simon （brainnews编辑部）
题图：life.nthu.edu.tw
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