Science: 自闭症相关基因再挖掘，又有新发现
自闭症谱系障碍（ASD）是一类常见的神经发育疾病，发病率占普通人群的1%，临床表现为人际交往障碍、行为方式刻板重复等。自闭症的致病因素复杂多样，其中遗传因素高度相关，单卵双胞胎中ASD具有高患病率（1），遗传率估计约为50％（2），目前依然缺乏有效的治疗手段。
近日，美国医学科学院院士、加州大学旧金山分校再生医学与干细胞研究中心主任Arnold R. Kriegstein教授在science发表“Single-cellgenomics identifies cell type–specific molecular changes in autism“（3）文章利用人类脑组织样本结合RNA转录组学技术揭示自闭症相关的特异性神经元类型。
Arnold R. Kriegstein教授，图片来源https://profiles.ucsf.edu/arnold.kriegstein
Arnold R. Kriegstein教授研究团队利用单核RNA测序技术对尸检样本16个ASD和15个对照组对mPFC和ACC组织样本，共检测到104559个单核细胞核的基因表达情况（ASD患者52003个，健康对照组52556个）,共涉及到17种神经元类型，包括兴奋性、抑制性神经元，也包括星形胶质细胞（图1）。
为进一步连接具体的差异基因表达的情况，bulk转录组数据发现共有513个基因差异性表达，差异表达最明显且下调的基因集中在皮层第2 /3层兴奋性神经元和表达血管活性肠多肽（VIP）的中间神经元，表达上调的基因集中在星形胶质细胞和小胶质细胞中。
此外，更令人惊讶的是，皮层第2/3层兴奋性神经元是差异性表达基因数量最多，神经免疫细胞——小胶质细胞中也存在较丰富的差异性表达基因。
图1：ASD患者基因表达存在神经元细胞类型的特异性
“只是简单的弄清楚ASD患者哪种类型的神经元差异性表达最多，并不是研究目的，发现具体的基因才是终极研究目标”，因此文章第一作者Dmitry Velmeshev博士进一步找到在差异表达基因丰富的脑区皮层第2/3层中找到了与突触功能相关的基因STX1A,SYN2, NRXN1，转录因子TCF25, SOX5，RBFOX3，这些对大脑发育起到关键作用（图2）。
图2，ASD患者在不同神经元类型中基因表达情况
“这些特定类型细胞的变化可能用来预测ASD患者症状的严重程度“，Dmitry Velmeshev博士利用自闭症诊断访谈量表(ADI-R，包括3个诊断核心部分：社会交互作用方面的缺陷，语言及交流方面的异常，刻板重复行为的评价，目前被认为是诊断效度较好、信度较高的诊断访谈工具)发现皮层第2/3层和小胶质细胞中的分子变化最有可能预测ASD患者症状的严重程度（图3）。
尽管最具有可能性但是并不代表可以准确作为ASD患者症状的严重程度的标志物。这是因为与ASD患者症状的严重程度最相关的基因并不是ASD患者差异性表达基因最明显的基因之一。但是总体上来说，这种特异性神经元类型的分子变化会给自闭症带来新的治疗靶点。
图3，ASD患者症状的严重程度与特定细胞上的分子变化的相关性分析
此外，由于癫痫和自闭症是高度共患病，但是本研究发现在癫痫患者中只有10%特定神经元类型的基因变化与自闭症一致。这就表明在自闭症中发现的这些细胞类型的分子变化绝大部分只发生在自闭症发病进程中。
总的来说，本文揭示了自闭症特定的分子变化，主要集中在皮层兴奋性神经元和小胶质细胞。
对自闭症研究感兴趣的童鞋可以登录网址https://autism.cells.ucsc.edu，里面详细介绍了与自闭症高度相关的基因、细胞亚型以及信号通路。
参考资料：
1.Tick, B., Bolton, P., Happe, F., Rutter, M. & Rijsdijk, F. Heritability of autism spectrum disorders: a meta-analysis of twin studies. J. Child Psychol. Psychiatry 57, 585–595 (2016).
2.Gaugler, T. et al. Most genetic risk for autism resides with common variation. Nat. Genet. 46, 881–885 (2014).
3.Dmitry Velmeshev, Lucas Schirmer, Diane Jung, Maximilian Haeussler，Single-cell genomics identifies cell type–specific molecular changes in autism，Science，364, 685–689 (2019)
作者信息
作者：王果果
校审：Simon （brainnews编辑部）
题图：biosciences.lbl.gov
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