在过去几十年中，神经可植入技术新材料及其功能开发取得了前所未有的进展，这包括脑电图（ECoG）系统，多电极阵列（MEAs），Stentrode和深部脑探针等技术。神经可植入装置具有广泛应用，例如记录脑部活动，刺激神经网络，化学传感，光学传感，以及精准给药系统。
神经可植入装置已经能够记录来自模式生物和人类大脑的动作电位。最初，这些实验仅能做到短时间内的单通道记录(通常为数小时)，但材料科学的革命性进步使得具有生物相容性的长期神经可植入装置成为可能。随着可植入技术和制造方面的改进，美国食品和药物管理局（ FDA）批准了一系列针对神经退行性疾病的医疗器械。
本篇综述从材料工程、设备植入方式、生物风险因子等方面探讨了神经可植入设备的发展和面临的挑战。新一代设备将帮助我们探索脑科学世界的奥秘，并为研究人员和医生提供进一步了解和攻克神经退行性疾病的有效手段。
20世纪30年代，无创脑电图（EEG）和经颅电图（ECoG）技术如雨后春笋般相继涌现。中等深度的微丝电极阵列紧随其后，并于1972年在胚胎小鸡的肌细胞中实现首次测试。在接下来的20年中，新材料和制造方法的飞跃降低了成本，为更多的实验室进入神经植入研究领域扫除了障碍。20世纪90年代初密歇根大学和犹他大学开发的刚性硅柄微电极可进行高密度记录，具有耐用性和一定生物相容性。在这些设计的基础上，过去几十年中已经出现了各种新型记录模式，如聚合物电极，导电纳米结构和神经尘埃等无线传感工具。同时，用于大脑电学和化学调节的可植入装置能够通过神经刺激增强脑部功能。如在帕金森病患者中，丘脑底核是深部脑刺激的主要目标，对患有运动障碍的患者脑部特定区域的高频率刺激可以减轻症状。深部脑刺激技术于2002年和2018年获得FDA临床批准，分别用于治疗帕金森病和癫痫。在过去几年中，光遗传学等新兴工具的涌现也为拓展神经回路认知，增强人类大脑功能，以及探索疾病治疗的手段提供了无限的可能。
图1. 神经接口的发展历程。1)非植入式EEG; 2)非植入式ECoG; 3)植入式深脑刺激探针DBS; 4) 植入式多电极阵列MEA; 5) 通过光遗传学激活特定神经网络; 6) 植入式微型神经药物递送系统MiNDs.
尽管出现了诸多用于神经接口的新型工具，但FDA在决定某一种神经可植入装置是否能用于临床试验阶段和之后的商业用途时，考虑了几个主要因素：材料选择、形状、功能和植入方式。材料选择对FDA批准尤为重要，因为它们直接影响大脑中的生物相容性，毒性和长期组织学效应。神经组织十分柔软，其弹性模量远远低于铂和硅等非生物材料，这会导致组织瘢痕等不良的异物反应。FDA已批准了一些用于医疗器械的生物相容性材料：如硅，聚对二甲苯-C，聚二甲基硅氧烷（PDMS），铂和铱。一些新型水凝胶涂层（如PEG-DMA和胶原蛋白），或生物可吸收聚合物（PVA和PLGA制成的神经探针）也可以减少刚性材料在神经界面引发的神经胶质瘢痕，提高生物相容性和信噪比。1.脑电图学（ECoG）阵列：最少颅内穿透的神经可植入装置
几十年来，研究人员一直在探索ECoG在癫痫的发作、进展和治疗当中的应用。1935年，Foerster和Altenburger得到了第一个皮层电图，1949年Jasper和Penfield制造了第一个硬膜下ECoG阵列装置。
尽管ECoG通过侵入性开颅手术植入，但它在癫痫患者手术期间的指导意义和可靠性仍优于EEG / MEG和MRI。下一波进入临床试验的ECoG设备的目标是更小的电极尺寸，更高的电极密度和更低的电极阻抗。例如图2a中的微ECoG阵列由16个电极组成，其直径1.5mm，间隔4mm。微ECoG阵列提供了足够的时空分辨率，以及与大型ECoG阵列相当的信号完整性和信号间相干性。
商用ECoG微加工技术（如物理气相沉积、光刻、反应离子蚀刻等）也为创造小型化的ECoG可植入装置、并发展成为大型ECoG阵列的潜在可行替代品提供了可能性。图2显示了各种FDA批准的ECoG阵列和非商业性研究阶段ECoG阵列。
图2. 不用材料和功能的硬膜下ECoG阵列。
a) 标准商用ECoG阵列与微型ECoG阵列的比较（Ad-Tech公司）
b) 微ECoG阵列与曲线表面贴合
c) 微ECoG阵列展开并自扩张在大鼠脑的皮质表面上
d) 生物可吸收单晶硅纳米膜micro-ECoG阵列
e) 逐渐溶解在pH=12缓冲液中的d)
f) 由可溶解的丝素蛋白膜制成的适形ECoG阵列
g) 铂金涂层PEDOT：pTS电极（深色）和裸铂电极（浅色）的多材料阵列
位于硬膜下ECoG阵列只能测量皮质表面的电脉冲，但浅脑探针可以实现紧密的皮质内部神经信号的记录和调控，信噪比更高。浅脑探针特别适用于感觉运动皮层中的神经元接口，用于研究和治疗神经肌肉疾病。图3介绍了FDA批准的商业化浅脑探针以及用于研究试验的浅探针。
图3. 不同形态的浅脑探针.
a）商业化的犹他微电极阵列（Utah MEA）。
b）Tucker-Davis技术公司制造的用于研究目的的微丝电极阵列。
c）在猕猴中植入七年的微丝阵列。
d）用细胞外基质中发现的材料（如胶原蛋白）制成的浅脑探针。
自20世纪中期以来，研究人员一直在研究基于神经可植入装置的脑机接口（BCI）。早期的脑机接口是基于硅材料的微电极，如犹他微电极阵列（Utah MEA，图3a）主要记录来自浅表皮质组织的神经信号。它已在非人灵长类动物模型和人类中得到证明，长期植入的Utah MEA在恒河猴运动皮层中的平均记录寿命为12个月，FDA批准的Utah MEA在人体内可植入30天。但是与神经组织相比，硅柄的相对硬度导致胶质细胞聚集等异物反应，因此，像微丝电极一般更薄、更柔性的探针材料才能实现更长的植入周期。微丝电极阵列（图3b）通常由16, 32或64根金属线组成，每根金属线经电解蚀刻至直径小于100微米，并用诸如聚酰亚胺、聚对二甲苯-C等生物相容性的绝缘材料封装。微丝阵列的主要优点是制造过程简单，其极薄的形状可避开大多数血管，具有长期准备记录电生理信号的潜力。基于生物材料的探针（图3d）可以提高神经接口方法的生物相容性。如基于ECM中发现的蛋白（粘连蛋白，纤连蛋白和胶原蛋白等）的皮质内微电极可减少。
图4. 用于皮质层电生理记录的血管内探针。
a)带铂电极的自扩张支架；
b) 位于上矢状窦静脉的探针和不同位置记录的电信号；
c)注射后的探针；
d)四个月后探针与血管整合。
第一个血管内探针的案例是将这种装置植入与额上回的运动皮层相邻的上矢状窦，该设备由750微米直径铂金电极焊接在商用镍钛合金支架上，其可以从直径约300μm增长至3mm（图4）。植入过程是微创的，因为仅需要在颈部切开并且将Stentrode缓慢引导到目标位置。当长期植入时，它能够实现2.4 mm的电极间距并保持190 d的信号质量。从2016年第一次出现在科学杂志到2019年，Stentrode已经进入临床试验准备阶段，多学科的融合（包括医学、物理学、航空航天、机械、材料科学、外科、兽医学）也会对其从实验室到临床的快速发展产生积极影响。相比ECoG阵列和浅探针，深脑探针为神经调控打开了一个全新的探索皮质下深层脑结构的舞台。利用深脑探针进行药物输送和光学调节，在诸如黑质，杏仁核和海马体的探索，可能最终有助于了解许多可能改变脑组织或动态神经元基因表达疾病的机制，如情绪障碍、焦虑、抑郁和阿尔茨海默病。用于植入人脑的深度探针的开发始于20世纪中期，其目的在于治疗与运动有关的疾病(如刺激STN治疗PD)。Neuropace开发了一种将深部脑刺激与ECoG相结合的商业化技术——响应性神经刺激（RNS）系统以检测浅皮层神经行为并通过异步刺激进行响应。深脑刺激技术的普及已经帮科学家确定了40多种脑靶标用于治疗30多种疾病，包括抑郁症，厌食症和丛集性头痛。以下介绍几种未经临床批准的处于研究阶段的深脑探针。4.1密歇根探针
密歇根探针（图5a）是一个微电极阵列，其中多个通道位于单个柄上。与Utah MEA和微电极阵列不同，密歇根探针记录点数量的增加不会显著扩大整个微系统的占地面积。据报道，一种新型的密歇根型探针NeuroPixels探头在极薄的针柄（长10 mm，厚20μm，70μm宽）上排列了384个记录通道和960个氮化钛记录位点（20μm×20μm）。在另一个案例中，密歇根电极能够持续长达127天可靠地提供高质量的尖峰记录。尽管它极薄的厚度能减少植入时的组织损伤，但基于硅材料的硬度和脆性都为手术植入和长期信号记录带来了挑战。4.2深脑药物递送探针
深脑刺激虽然可以进行局部治疗，但在几立方毫米体积提供的连续电脉冲可能会导致患者言语、吞咽、认知和情绪方面的并发症。深脑药物递送探针可作为潜在替代方案，其绕过血脑屏障（BBB）并以亚微升分辨率将药物递送至脑中的亚微米毫米体积。例如由75μm直径钨电极、5μm壁厚硼硅酸盐通道组成的小型神经药物输送系统（MiNDS，图5c）。在小鼠中慢性植入MiNDS八周后，组织学显示细胞死亡和神经胶质反应仅限于植入物周围500μm半径内的组织。4.3可注射的脑电极
研究人员利用剥离微加工技术创造了超薄的大孔网状纳米电极，通过注射器将其植入到深部脑结构中。一种网状电极采用了铂电极（直径20μm，厚度50nm）和SU-8聚合物封装制成亚微米厚的网状电子设备（图5e），通过100-200μm内径玻璃针头注射器成功地输送到深部脑结构（如海马和侧脑室）。使用16通道的网状电极在大鼠模型中进行体内试验，显示出更高的生物相容性，在注射器初始瘢痕形成后四周观察到组织愈合，且在三个月后，发现神经元穿透大孔网状结构，网状电子器件与周围的神经组织发生无缝结合。4.4多模式的深部脑光遗传学探针
光遗传学探针能实现包括刺激和抑制在内的神经功能调节，使得表达光敏视蛋白通道视紫红质-2（ChR2）的单个神经元可以通过蓝光（450-490nm）的光学调制来控制，而在光刺激时同时也进行电生理记录。图5d所示的探针结合了多种功能，如光学刺激、电生理记录和药物输送。由于体内光遗传学研究有望发现具有高时空分辨率的神经回路，该领域自然而然地倾向于完全无线调制和测量。如图5f所示的基于射频的无线多模式深度探头，能够同时进行电生理记录，温度传感和神经元的光学调制，加速了光遗传学技术在临床应用中的应用。图5g所示的一种完全近场无线、柔性的光电神经植入装置，其蛇形线圈连接到微型无机LED注射针头上，使得由活体动物微动引起的瘢痕形成最小化。该装置长期植入小鼠体内8周，期间为伏核和腹侧的多巴胺能神经元提供无线刺激，以促进基于奖赏的强化行为。
图5. 不同材料和功能的深脑探针。
a)密歇根式NeuroPixels探针（小图为硅基底上的TiN电极）；
b)深脑刺激探针；
c)微型神经药物递送系统(MiNDS)；
d)高分子材料多模式探针，用于给药、电生理记录和光遗传调控；
e)与神经组织能无缝整合的可注射网状电子器件，红箭头指示网状器件的底端；
f)无线高分子深脑探针用于光遗传学调控、电生理记录、温度感应；
g)近场无线光电器件。
神经微尘的出现将无线神经植入装置与脑组织无缝融合的技术又向前推进了一步。神经微尘利用的超声波频率和功率可安全地用于人体。目前神经微尘的毫米级装置已在周围神经系统，特别是坐骨神经中得到应用，这种神经微尘由50微米厚的聚酰亚胺柔性印刷电路板组成（图6）。超声波能量衰减小于组织中的电磁（EM）辐射; 然而颅骨通过吸收、反射、散射抑制超声波。此外，由于声学域通常在比EM域低的频率下工作，并且因为声音比光传播慢，所以需要体积更大的材料在超声波频率下谐振。因此，仍需要做很多工作来实现无线神经微尘可植入装置的进一步小型化，以及在安全能量水平下实现经颅通信和功率传递。
图6. a）用于体内电信号记录的神经微尘，其超声反向散射机制的概念性解释; b）体内坐骨神经上显示的神经微尘。
植入性器件根据其材料、功能、植入大脑区域的不同将引发不同程度的感染、组织瘢痕等。图7展示了大脑组织的不同层、植入探针的深度以及局部生物学风险因子。如图所示，感染主要发生在硬脑膜中，在硬脑膜层普遍存在常见的皮肤感染，在蛛网膜和软脑膜层发生全身性脑炎和脑膜炎，并且皮质内仅发生罕见的间歇性感染。对脉管系统的损伤主要区域化为蛛网膜下腔，而神经元的损伤则发生在皮质中。小胶质细胞和星形胶质细胞的炎症和聚集发生在脑膜和皮质层中。
图7. a) 不同种类的探针(包括硬膜外/硬膜下ECoG，多电极阵列和深脑探针在人类头皮，颅骨，脑膜和皮质的横截面图；b）显示每层脑膜和人皮质组织的广义生物学风险因子图。
图8.神经可植入设备的审批程序。
FDA推荐了对神经接口临床检测前需进行的一系列化学评估程序。图8展示了FDA审核系统以及对不同探针类型的生物相容性指导建议，图9展示了FDA已经批准的可植入性神经接口材料及其分类。大量临床研究证实了一些神经接口材料的生物相容性，如硅、钨、聚对二甲苯-C，氧化铱和PEDOT等。
图9. FDA批准的植入性神经器件。表格中展示了其FDA分类、公司名称、器件名称、电极材料等。
文章来源：
The Future of Neuroimplantable Devices: A Materials. Adv. Mater. 2019, 1901482
原文作者：
Nikita Obidin, Farita Tasnim, and Canan Dagdeviren
作者信息
编译作者：刀刀（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
题图：UniFrance