Nat Neurosci：MIT冯国平团队发现孤独症中感觉异常的中枢神经机制

孤独谱系障碍（Autism spectrum disorder，ASD）,是一组由多种神经发育性疾病组成的症候群，具有社会交往障碍和重复刻板行为、兴趣狭窄两大核心症状， 严重地限制了患者融于社会的能力，给患者自身和家庭乃至整个社会带来了极大的负担。

来源：Odyssey

最新研究表明， 90%的ASD患者有不同程度的感觉异常：对外界正常感觉刺激感觉过强或过弱【1】，给患者的日常生活带来了极大的困难，更加重了ASD的核心症状【2】。美国精神病学会在2013年5月出版的《精神疾病诊断与统计手册》第5版（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-5）将感觉异常作为ASD新的诊断标准之一，说明感觉异常在ASD患者中的普遍性和在诊断中的重要性。但是， ASD感觉异常的机制目前尚不清楚。

2020年3月2日，美国麻省理工学院（MIT）的冯国平教授和布朗大学Christopher I. Moore教授在Nature Neuroscience杂志上联合在线发表了题为 Dysfunction of Cortical GABAergic Neurons Leads to Sensory Hyper-reactivity in a Shank3 Model of ASD的长文，发现ASD动物模型-Shank3基因敲除小鼠出现与临床类似的感觉过敏表型，进一步研究证实大脑感觉皮层中间神经元Shank3基因缺失引起的这类神经元活性降低是导致该ASD动物模型感觉过敏的核心机制。该研究揭示了抑制性中间神经元功能在ASD感觉异常发生中的关键调控作用，为寻找可能的ASD感觉异常治疗策略提供重要理论依据。

SHANK基因家族（SHANK1-3）编码突触后致密体骨架蛋白，通过与 PSD-95、SAPAP、Homer1与谷氨酸离子型、代谢型受体及其它信号分子和细胞骨架蛋白相互作用，发挥促进兴奋性突触形成、树突棘发育和维持谷氨酸受体功能的重要作用【3】。临床基因测序数据表明 SHANK单基因突变即可导致ASD的发生【4】。Shank3基因敲除小鼠已成为目前研究ASD的重要模式动物之一。以往Shank3基因敲除小鼠的行为学研究多集中在小鼠社交障碍和重复刻板样动作方面，而关于该ASD小鼠感觉行为异常的研究甚少。作者首先运用小鼠胡须Go/No go行为测试发现Shank3基因敲除小鼠对胡须刺激出现感觉过敏的表型，这与ASD患者触觉超敏反应的临床症状极为相似 （图一）。

图一：Shank3基因敲除小鼠对胡须刺激的敏感性增加

接着，作者利用活体动物双光子钙成像技术，观察到清醒Shank3基因敲除小鼠感觉皮层兴奋性神经元活动增多。而前期离体研究结果表明，敲除Shank3基因后兴奋性神经元突触数目减少，神经元突触传递功能降低【5】，这些结果很难解释Shank3基因敲除小鼠在整体上观察到的触觉过敏和感觉皮层兴奋性神经元活动增高的现象。感觉皮层的神经元主要由兴奋性神经元和抑制性中间神经元组成。信息的传入和传出依赖兴奋性神经元。该类神经元占皮层神经元总数的80%，其正常功能是个体感觉到外界刺激信息的保证。占总数20%的抑制性中间神经元则通过支配 80%的兴奋性神经元来精确调节兴奋性神经元的传入和传出。兴奋性神经元和抑制性中间神经元的平衡是维持大脑正常功能的基础 【6】。

虽然抑制性中间神经细胞元数量远少于兴奋性神经元，但正常感觉的产生依赖抑制性中间神经元时刻不停地对兴奋性神经元树突、轴突和胞体等亚细胞区域阈上/阈下电活动的精确调控。这也意味着，抑制性中间神经元相同的损害可能影响更多的兴奋性神经元，造成更为广泛的兴奋-抑制失衡。利用活体动物双光子钙成像技术，作者的确发现清醒Shank3基因敲除小鼠的感觉皮层中抑制性中间神经元活动降低。为了进一步证实Shank3基因缺失引起抑制性中间神经元活动降低在该ASD小鼠模型感觉过敏中的关键作用，作者利用抑制性中间神经元特异性启动子在感觉皮质局部中间神经元敲除Shank3基因【7】，发现小鼠感觉皮层兴奋性神经元活动显著增强（图二），这和Shank3基因整体敲除小鼠中观察到感觉皮层兴奋性神经元活动增加的表现一致。

图二　特异性抑制性中间神经元Shank3基因敲除后感觉皮层兴奋性神经元活动增加

仅在感觉皮层抑制性中间神经元中特异性敲除Shank3基因是否也能引起动物的触觉过敏呢？作者利用Go/No go胡须行为实验结果证实了这一点（图三）。此外，作者还通过化学遗传学技术，减低感觉皮层局部中间神经元的活性也能模拟小鼠对外部的触觉过敏。

图三：感觉皮层中间神经元中特异性敲除Shank3基因能够导致小鼠对外部的触觉过敏

感觉异常在孤独症患者中普遍存在，给患者的日常生活带来了极大的困难。这项研究揭示了抑制性中间神经元的功能损伤在孤独症感觉障碍中的重要作用，为我们理解孤独症感觉异常的神经生物机制提供了重要的参考，并为寻找可能的孤独症感觉异常治疗策略提供理论依据。

陈迁博士和Christopher A. Deister博士为论文的共同第一作者。冯国平教授和Christopher I. Moore教授为论文的共同通讯作者。该工作还得到中国科学院深圳先进技术研究院脑认知和脑疾病研究所路中华研究员，广州医科大学附属第二医院神经科学研究所廖卫平教授和石奕武教授的大力支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41593-020-0598-6

参考文献：

1. Amso,D., Haas, S., Tenenbaum, E., Markant, J. & Sheinkopf, S. J. Bottom-upattention orienting in young children with autism. Journal of autism and developmental disorders 44, 664-673, doi:10.1007/s10803-013-1925-5 (2014).

2. Robertson,C. E. & Baron-Cohen, S. Sensory perception in autism. Nature reviews. Neuroscience18,671-684, doi:10.1038/nrn.2017.112 (2017).

3.Sheng,M. & Kim, E. The Shank family of scaffold proteins. Journal of cell science 113( Pt 11), 1851-1856 (2000).

4.Leblond,C. S. et al. Meta-analysis of SHANKMutations in Autism Spectrum Disorders: a gradient of severity in cognitiveimpairments. PLoS genetics 10, e1004580,doi:10.1371/journal.pgen.1004580 (2014).

5. Peca,J. et al. Shank3 mutant mice displayautistic-like behaviours and striatal dysfunction. Nature472, 437-442,doi:10.1038/nature09965 (2011).

6. Nelson,S. B. & Valakh, V. Excitatory/Inhibitory Balance and Circuit Homeostasis inAutism Spectrum Disorders. Neuron 87, 684-698,doi:10.1016/j.neuron.2015.07.033 (2015)

7.Dimidschstein,J. et al. A viral strategy fortargeting and manipulating interneurons across vertebrate species. Nature neuroscience 19, 1743-1749, doi:10.1038/nn.4430 (2016).

本文来源：Bioart

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