图源：jonlieffmd.com
1，小胶质细胞及巨噬细胞在大脑稳态维持及疾病发生中的功能表现
大脑内的小胶质细胞和非实质性巨噬细胞为单核吞噬细胞，这类细胞逐渐被认为是中枢神经系统发育、稳态维持和疾病发生中的重要参与者。新技术的应用使研究者们在探究这些细胞的起源、发育及功能方面取得了很大进展，也促使针对大脑中巨噬细胞的研究成为一个热点。
作者以小胶质细胞为重点，回顾了有关脑内巨噬细胞发生过程的研究成果，并讨论了这类细胞在发育和稳态维持过程中的功能，表明其紊乱可导致多种神经退行性疾病和神经精神疾病。
https://www.nature.com/articles/nri.2017.125
人脑类器官为模拟人类大脑发育过程和疾病发生提供了前所未有的机会。本文中，作者建立了一种将人脑类器官移植到成年小鼠脑中的方法，研究发现，该移植体表现出进行性的神经元分化、成熟，胶质生成，小胶质细胞整合，并与宿主大脑的多个区域形成轴突连接。双光子活体成像研究显示移植体内具有功能性神经网络和血管。在体胞外记录结合光遗传研究揭示了移植物内部的神经元活动，并显示出移植物体与宿主大脑之间具有功能性突触连接。这种人类神经类器官与动物脑内生理环境的结合可能有助于构建生理条件下的疾病模型。https://www.nature.com/articles/nbt.4127本文中，作者使用Bac-Trap方法对不同年龄小鼠不同脑区的星形胶质细胞进行RNA测序，旨在探究星形胶质细胞功能障碍与老年人认知能力下降之间的关系。研究发现，在衰老过程中，星形胶质细胞基因的转录呈现区域特异性，老化的星形胶质细胞呈现A1反应性星形胶质细胞的表型。与皮层相比，位于海马和纹状体中大量反应性星形胶质细胞基因上调。此外，老化大脑在LPS诱导的神经炎性反应条件下产生更多的A1反应性星形胶质细胞。作者还发现，小胶质细胞在衰老过程中可促进星形胶质细胞活化。由于A1反应性星形胶质细胞失去了正常星形胶质细胞的功能，可产生补体并释放一种杀死神经元和少突胶质细胞的毒性因子，在正常老化过程中可导致老化的大脑更容易受到损伤，出现认知功能下降。https://www.pnas.org/content/115/8/E1896“固有免疫记忆”是骨髓细胞可塑性的一个重要机制，可使随后的免疫反应改变，但发生过程及其影响仍尚不清晰。本文中，作者阐明在外周组织应用炎症刺激可诱导大脑中产生急性免疫训练和免疫耐受反应，并导致脑内巨噬细胞、小胶质细胞出现至少持续6个月的表观遗传重编程差异。
在阿尔茨海默症小鼠模型中，免疫训练会加剧大脑内β-淀粉样蛋白的产生，而免疫耐受则会使其减轻；同样，外周免疫刺激也会改变中风后的病理特征。结果表明，大脑中的免疫记忆是神经病理过程中一个重要调控因素。
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0023-4
小胶质细胞在大脑发育等过程中有着重要的作用。本文旨在揭示内在、外在因素（如性别、微生物群）对小胶质细胞的调节作用。
作者发现，可通过转录组特征及染色质开放程度辨别小胶质细胞的分化程度，但存在性别差异。由于GF级小鼠在出生前、后都会受到因缺少微生物造成的影响，且因时间和性别而异：雄性胚胎和雌性成体中的小胶质细胞更易受到严重的影响。抗生素会导致成年小鼠出现性别差异性的小胶质细胞反应，揭示了微生物群缺乏可造成短期和长期的影响。研究表明，在胚胎期，小胶质细胞已经开始对环境产生不同的应答反应，且这种反应差异因性别和时间而异，这对我们探究小胶质细胞对健康和疾病的作用具有重要意义。https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)31432-0
6，微生物代谢产物对小胶质细胞调控星形胶质细胞的影响
小胶质细胞可调节星形胶质细胞的促炎症反应和神经毒性活动，但其机制尚不完全清楚。本文研究发现，在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型中，小胶质细胞产生的TGFα和VEGF-B可调节星形胶质细胞的活动以影响EAE的程度。其中TGFα可抑制EAE恶化；VEGF-B可使EAE恶化。此外，还发现微生物代谢产物可影响小胶质细胞、星形胶质细胞的活动，抑制中枢神经系统炎症反应。这一发现可为治疗多发性硬化和其他神经系统疾病提供新方法。https://www.nature.com/articles/s41586-018-0119-x人类遗传学数据表明，小胶质细胞在AD发病中具有重要作用。
一方面，小胶质细胞对大脑具有保护作用，即在小胶质细胞受到损伤或其对β-淀粉样蛋白的反应改变时，患AD的风险增加。
另一方面，激活状态的小胶质细胞对神经元有损害作用。小胶质细胞可介导突触丢失，加剧tau病变，也可通过分泌炎症因子而直接或间接地损伤神经元。
在神经退行性疾病条件下，基因表达特征显示出小胶质细胞处于多种激活状态，这可能解释了小胶质细胞在AD病理进程中的不同作用。
https://rupress.org/jcb/article-lookup/doi/10.1083/jcb.201709069
8，清除衰老胶质细胞可抑制tau依赖性病理进程及认知退化
在神经退行性疾病患者中可检测到多种衰老细胞的标志物，但其作用机制尚不清楚。本文中，作者阐释了衰老细胞的积累与认知功能相关神经元丢失之间的因果关系。在tau依赖性神经退行性疾病的小鼠模型中，p16INK4A阳性的衰老星形胶质细胞和小胶质细胞产生积累。在INK-ATTAC转基因小鼠中将这些细胞清除，可防止胶质增生、tau过度磷酸化，从而避免神经纤维缠结及皮质和海马神经元变性，进而保护认知功能不受影响。这些结果表明，衰老细胞在tau介导的疾病发生及发展中具有一定作用，为治疗提供了新途径。https://www.nature.com/articles/s41586-018-0543-y9，小鼠生命过程及脑损伤后的单细胞RNA测序揭示细胞状态的复杂变化
本文中，作者分析了76000余个来自发育过程中、老年状态及脑损伤后小鼠的小胶质细胞的RNA表达模式，发现了9类具有不同转录特征并且分布在不同位置的小胶质细胞。
年轻阶段的小胶质细胞表现出最大的异质性，一些种类的小胶质细胞也持续存在于生命过程中或者老年阶段增加。在脱髓鞘损伤后的小鼠中发现了多个反应性小胶质细胞亚型，其中至少有一类也在人类多发性硬化病变中出现。这项研究结果可以用来更好地理解小胶质细胞的功能，识别健康和疾病状态中的特定亚群。https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(18)30485-010，小胶质细胞通过对突触前的吞噬作用及对树突棘头部丝状伪足的诱导作用进行的突触重塑
在神经环路形的过程中，小胶质细胞被认为通过吞噬作用介导了突触的修剪，然而，其精细的突触结构和吞噬机制仍尚不清晰。
本文中，作者使用光片荧光显微镜对器官型培养海马发育过程中的小胶质细胞与突触间的相互作用进行观察，并利用CLEM获得其三维超微结构特征。
这项研究定义了一组小胶质细胞与突触间动态的相互作用，包括小胶质细胞对于突触前结构的选择性部分吞噬和对突触后丝状伪足的诱导。这些发现揭示了小胶质细胞在促进突触环路重塑和成熟中的作用机制。
https://www.nature.com/articles/s41467-018-03566-5
11，中枢神经系统免疫细胞的高维单细胞图谱分析揭示的健康、衰老和疾病中不同髓细胞亚群
中枢神经系统（CNS）中存在多种类型的免疫细胞，且其会在病理过程中发生改变、易受到血液来源免疫细胞干扰，故对于大脑中白细胞进行谱系分析一直是一项难题。
本文中，研究者利用质谱流式细胞技术（CyTOF）、基因谱系追踪系统对哺乳动物大脑中多种免疫细胞进行识别、定位及特征分析。研究发现，CNS中的小胶质细胞及巨噬细胞、树突状细胞的几类亚群在稳定状态时共存；在衰老状态时、AD及多发性硬化模型中的免疫微环境中表现出疾病特异性的转化。所得数据及结果为研究中枢神经系统疾病的发病机制、寻找潜在的生物标记物和靶向治疗提供新的依据。https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(18)30032-3
12，阻断小胶质细胞介导A1星形胶质细胞转化在帕金森症模型中起到的神经保护作用
在多种神经系统疾病中，星形胶质细胞可转化为具有神经毒性的A1表型。胰高血糖素样肽-1受体（GLP1R）激动剂被认为是一种神经保护剂，但作用机制尚不清楚。作者对NLY01这种GLP1R 激动剂进行研究，发现在α-突触核蛋白预成形原纤维（α-syn PFF）诱导的散发性帕金森症小鼠模型、人A53T α-突触核蛋白（ hA53T）转基因小鼠模型中，NLY01均可起到保护作用。结果表明，NLY01可通过阻断小胶质细胞介导星形胶质细胞向神经毒性 A1 表型转化而直接产生神经保护作用。这为治疗以小胶质细胞激活为特征的相关神经系统疾病提供了新选择。https://www.nature.com/articles/s41591-018-0051-513，疾病相关小胶质细胞：神经退行性变化中一种通用的免疫感知细胞
研究表明，疾病相关的小胶质细胞（DAM）可能起到早期自主感知到中枢神经系统（CNS）损伤以保护大脑免受神经退行性疾病损害的作用。作者提出，小胶质细胞可参与一种包含Trem2信号通路在内的特殊感觉机制，以检测中枢神经系统内以神经退行性变化相关分子模式（NAMPs）形式出现的损伤。
结合单细胞水平的DAM转录分析和人类全基因组相关研究（GWASs）的数据，作者讨论了不同DAM通路在疾病状态大脑中的潜在功能，并概述了利用DAM可能产生的新治疗方法。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30576-2
14，对发育中人类前额叶皮层的单细胞RNA测序分析
前额叶皮层（PFC）的功能障碍可导致认知缺陷和大多数神经发育障碍，但对其发育过程的了解尚不全面，发育中的人类PFC中细胞类型的识别和其发育特征的区分也仍是一个难题。
本文中，作者利用RNA序列技术对妊娠8周至26周发育过程中人类PFC中2300多个单细胞进行分析，定义了六个主要类型中的35个细胞亚型，追踪了其发育轨迹，找到了新的标记基因和发育特征，绘制了PFC兴奋性神经元的神经发生时间线，并检测了PFC早期发育中存在的中间神经元前体细胞。此外，作者还对单细胞转录组数据进行分析，揭示了可调节神经元发生和环路形成的内在发育决定信号。研究结果为研究妊娠早期和中期人类PFC发育提供了蓝图，以便更系统地剖析人类前额叶皮质功能的细胞基础和分子调控机制。https://www.nature.com/articles/nature25980神经元死亡广泛发生在发育和病理过程中，其方式至少有十几种。本文综述了神经元凋亡、癌变、坏死、聚合糖性死亡、铁死亡、自噬性死亡、自溶等神经元死亡机制。随后探究了发育过程中由轴突切断、细胞周期异常、连接丢失、炎症和小胶质细胞引起等方式的死亡机制。然后重新分析了在中风和阿尔兹海默病这两种最主要的导致神经元死亡的病理条件中存在哪些形式的细胞死亡，讨论了为什么所涉及的神经元死亡类型很难确定、神经元死亡机制是否重要以及为什么重要、不同死亡程序之间是否存在分子重叠和相互作用，以及这些死亡形式间的多重重叠涉及到的治疗方法。https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/physrev.00011.201716，大脑中髓细胞的多种表达特征揭示出小胶质细胞不同的激活状态以及阿尔兹海默病中仅用小鼠模型不能的方面
小胶质细胞全部的可能激活状态目前尚不清楚。
作者从不同小鼠模型的CNS髓细胞转录谱数据集中获得共调节基因模块，利用这些模块来解释阿尔茨海默病（AD）模型中的单细胞数据，并发现了不同于先前报道的“疾病相关的小胶质细胞”的小胶质细胞亚群。
然后纠正并分析了人类神经退行性疾病的RNA数据，观察到神经退行性变相关模块的表达升高，但也观察到仅使用小鼠模型的表达谱不涉及的模块。此外，还提供了一个可搜索的交互式数据库，用于探索所有这些数据集中的基因表达情况，可为疾病的治疗及干预提供新方法。
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(17)31903-4
作者信息
编译作者：张弃疗（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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