Nat Rev Neurol重磅： AD、PD中蛋白质传递的最全总结

神经退行性疾病的特点是错误折叠的蛋白在细胞内或细胞外聚集。在过去的十年里，研究人员发现这些与疾病相关的病理蛋白经历了细胞间的传递：在传递到受体细胞后，病理蛋白作为模板诱导其正常的内源性对应蛋白错误折叠，最终导致病理蛋白聚集体沿神经元网络扩散，这一过程被称为传递假说（cell-to-cell transmission of pathological proteins）。近日，Nat Rev Neurol首页刊登了由University of California Los Angeles的Chao Peng, John Trojanowski和Virginia Lee联合撰写的题为Protein transmission in neurodegenerative disease的综述，旨在总结支持“传递假说”的证据，并特别探讨α-syn、Aβ和tau在细胞间的传递。

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蛋白质传递的证据

作者首先从四个方面证明了“传递假说”的可信性。

a、 病脑中蛋白质聚集体的典型分布

在PD患者中，病理性α-syn首先在嗅球以及舌咽和迷走神经的背侧运动核中发现，随后扩散到中脑和前脑，最终到达大脑皮层；在AD患者中，病理性tau从蓝斑扩散到内嗅区和海马区最后到达颞叶基底皮质、岛叶皮质和新皮质；有趣的是，病理性Aβ的扩散模式则与tau完全不同，Aβ从基底颞叶皮质发生，然后扩散到整个新皮质，最终到达海马、中脑、脑干和小脑。

b、 来自于对接受胎儿脑源性细胞移植作为PD治疗方法的患者的研究

对患者进行观察发现：在移植的细胞中存在α-syn聚集体，这表明宿主向移植物进行了蛋白质传递。

c、实验中大量的疾病模型

例如，在注射了从人脑中分理出的病理性α-syn后，M83转基因小鼠α-syn病理发展被促进，并且M83转基因小鼠表达了家族性PD相关突变形式的人α-syn蛋白。

d、病理蛋白从周围神经系统到中枢神经系统的传递

近一年来关于PD的研究证明，α-syn最初的错误折叠发生在肠道神经系统，并逆行扩散到脑干；科研人员已在PD患者的肠道神经系统和颌下腺中检测到病理性α-syn[2-5]；同时发现，迷走神经切断术或阑尾切除可以降低PD风险（已有证据表明，阑尾含有相当数量的错误折叠的α-syn）。

同时在AD实验中，也有类似发现：口服、静脉注射、眼内和鼻腔注射含有Aβ的脑提取物给年轻的APP转基因小鼠（还没有表现出年龄相关的Aβ病理），均未能诱导脑Aβ淀粉样变性；然而，腹腔注射提取物确实促进了Aβ在这些小鼠大脑中的沉积。

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传递过程

随后作者从病理蛋白的细胞内运输、释放和摄取详细描述了“传递假说”的传递过程。

上图揭示了病理蛋白在细胞间传递的机制：从供体神经元中释放出来，以裸露蛋白或囊泡的形式进入胞外；受体介导的内吞作用(A)、直接穿透质膜(B)或液相内吞作用(C)可使受体神经元摄取裸露蛋白，囊泡可通过囊泡与质膜(D)的融合而内化，蛋白也可以通过直接连接两个细胞(E)的隧道纳米管从供体转移到受体。

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病理蛋白的分子性质白质传递的证据

那么了解病脑中病理蛋白的分子性质对于阐明其传递机制和发育则具有重要意义。多项研究表明，具有较高传递能力的聚集体能在传递中发挥更大的作用，例如研究人员发现可溶性Aβ是比不溶性Aβ更有效的病理蛋白；同时，容易被细胞释放和内化的较小分子是更可能的病理蛋白，例如很长的α-syn纤维并不有效。而病理蛋白的构象则是研究人员所关注的重点。

a、 构象多样性

许多病理蛋白，α-syn、tau和Aβ都是以多种不同的构象存在于患者体内。同一病理蛋白的不同构象有可能表现出明显不同的传递能力，从而导致神经退行性疾病的病理和临床多样性。最近，低温电子显微镜被用来分析从病脑中提纯的病理蛋白的结构，为病理蛋白错误折叠和聚集过程的结构基础提供了重要信息，包括蛋白质聚集体核心的排列和组成。

b、 构象和效力

不同构象的病理蛋白具有明显不同的致病效力。例如，从少突胶质细胞分离的病理性α-syn和从神经元分离的病理性α-syn在构象上是不同的，少突胶质细胞来源的形式具有比神经来源形式高约1，000倍的致病效力。

一个有趣的观察是，从患病大脑中分离出来的病理蛋白通常比重组病理蛋白产生的聚集体具有更强的致病效力，这表明患病大脑中的环境导致了与体外产生的蛋白相比其环境下产生的病理蛋白更具独特蛋白构象，例如，从tau病脑样本中分离出的病理性tau比合成tau纤维能引起更多的tau病变。

c、构象和胶质细胞病理学

病理蛋白的不同构象可能导致特定细胞类型的病理改变。例如将来自AD患者大脑的病理性tau注射到野生型小鼠中，仅在神经元中诱导tau病理；而将来自PSP患者大脑中的病理性tau同样注射到野生型小鼠中，则可在神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞中均可诱导tau病理。

d、构造和扩展模式

一些证据表明，病理蛋白的构象调节了这些病理蛋白沿神经网络的传递模式。

下图揭示了三种病理蛋白产生机制：不同的细胞内环境影响蛋白质折叠过程；不同的细胞内环境影响模板扩增过程；如果病理蛋白是混合物，不同的胞内环境导致从混合物中选择扩增特定构象。

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影响传递过程的因素

最后作者从四个方面总结了影响传递过程的因素。

a、 神经元活动

在一项使用光遗传和化学发生方法调节神经元活动的研究表明，在表达突变形式的人tau蛋白的小鼠中，较高的神经元活动会导致tau病理增加。

b、 胶质细胞

有证据表明，激活的胶质细胞促进病理性蛋白从细胞外空间的清除，从而抑制了病理性蛋白在细胞间的传递：小胶质细胞和星形胶质细胞可以吞噬可溶及不溶性的tau，也会参与Aβ清除的多种机制；同样证据表明，病理性α-syn被星形胶质细胞吞噬和清除。

c、遗传风险因素

众所周知，富含亮氨酸重复序列的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶2（LRRK2）基因突变通常会增加激酶活性，是遗传性PD的最常见原因；LRRK2通过影响一种参与囊泡运输的GTP酶的磷酸化促进病理性α-syn在体内外的增殖。

d、病理蛋白之间的相互作用、遗传风险因素

在各种神经退行性疾病中，多种病理蛋白在病变脑中共存是常见的。不同的病理蛋白共存表明，一种病理蛋白可以促进另一种病理蛋白的传播：组织病理学和遗传学数据表明，Aβ斑块可以促使tau病变从内侧颞叶扩散出去。

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总结

这项研究对神经退行性疾病相关的病理蛋白传递过程具有重要的治疗意义，但是未来该领域仍然面对着两大挑战：一是人工预制纤维和病理蛋白之间仍存在重要的构象和生物学差异；二是病理蛋白的构象多样性仍待发现。

编译作者：十级胖胖 (Brainnews创作团队)

校审：Victoria, Simon (Brainnews编辑部)

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参考文献： 

[1] Peng, C., Trojanowski, J.Q. & Lee, V.M. Protein transmission in neurodegenerative disease. Nat Rev Neurol 16, 199–212 (2020).

[2] Killinger, B. A. et al. The vermiform appendix impacts the risk of developing Parkinson’s disease. Sci. Transl. Med. 10, eaar5280 (2018).

[3] Peng, C. et al. Cellular milieu imparts distinct pathological α- synuclein strains in α- synucleinopathies. Nature 557, 558–563 (2018).

[4] Narasimhan, S. et al. Pathological tau strains from human brains recapitulate the diversity of tauopathies in nontransgenic mouse brain. J. Neurosci. 37, 11406–11423 (2017).