人脑进化或与AD原理有因果关系？| 脑科学顶刊导读026期

✎ 顶刊导读目录 

1，阿尔茨海默病的临床、认知和神经精神症状的网络定位

2，阿尔茨海默症的全基因组关联分析解释风险基因座

3，依赖于细胞周期蛋白激酶5（CDK5）的BAG3降解调控突触蛋白的变化

4，APOEε4增强了β淀粉样蛋白与tau病理之间的关系

5，AD相关基因显示加速进化

1，阿尔茨海默病的临床、认知和神经精神症状的网络定位

期刊：Brain

作者：CholeFu

阿尔茨海默病（AD）在独立个体的研究水平上存在临床和神经解剖学上的差异，这使我们对脑-行为关系的理解和该病的治疗变得困难。之前的研究已经表明，患者出现的痴呆症状伴随脑萎缩和大脑局部病变所导致的复杂神经症状的情况，都可以归因于大脑网络的异常。

本文使用了一种叫做“萎缩网络映射”的新技术来检验如下假设：临床诊断为AD的患者中，单个患者的萎缩映射也将定位于特定症状的大脑网络。

首先，我们通过比较两个独立数据集(AD患者总数= 330)中每个AD患者与一组年龄相仿、认知正常的受试者的皮质厚度，定义单受试者的萎缩图谱。在这些数据集中，不超过42%的AD患者在指定位置都出现了萎缩。

接下来，我们基于种子点功能连接，在一个更大的标准化的连接组(n = 1000)中构建功能连接网络来确定每个AD患者的萎缩位置。我们发现，临床诊断为AD的患者100%存在萎缩的脑区与颞叶内侧、楔前叶皮质和角回的功能连接。

最后，我们使用萎缩网络映射来特异性地定义针对记忆受损和错觉的症状网络，结果发现与来自于局灶性脑损伤患者的症状网络相匹配。

我们的研究支持萎缩网络映射作为一种将临床、认知和神经精神症状定位到脑网络的方法，为AD患者的大脑行为关系提供了深入的了解。

https://doi.org/10.1093/brain/awaa058

2，阿尔茨海默症的全基因组关联分析解释风险基因座

期刊：The Lancet Neurology

作者：Sybil

四个AD GWAS的Manhattan组合图，显示了具有全基因组意义的基因

研究者一直试图通过更大量的全基因组关联分析（GWAS）和Meta分析来了解阿尔兹海默症（AD）的遗传结构。2013年，阿尔茨海默症国际基因组学项目（IGAP）使用来自74046个个体的数据对现有GWAS进行了Meta分析，发现了欧洲血统人口中19个AD易感基因座。

2018年和2019年发布了三个新的AD GWAS将AD中已知的易感基因座数量大幅增加至40个。第一个是IGAP的更新版GWAS，包括94437个个体，发现了24个易感基因座。另外两项研究利用患有AD的双亲家族史在英国生物样本库中定义了代理标记病例和对照，以通过代理标记进行全基因组关联，并进行Meta分析，分别利用GWAS的AD数据获得了388324和534403个个体的样本，分别确定了27个和29个易感基因座。

但是，这三项研究的研究样本有大量的个体重叠，并不独立，且每项研究都突出显示了不同的变体和基因，即使在相同的位点也是如此。此外，无论是与AD关联性最强的变体或最近的基因都不一定具有因果关系。

理解AD遗传结构的终极目标是描述AD发病机理下新的生物学通路，并确定新的药物靶标。GWAS已经成功鉴定了40个易感基因座，但不等于发现40个AD致病基因。为了鉴定AD致病基因，还需要通过功能基因组学研究将这些基因座定位到变体和基因上。此类研究正在进行中，并已验证了AD基因座的多个基因，但需要更大的样本量和细胞种类特异性数据来描绘所有的GWAS基因座。

https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(19)30435-1/fulltext

3，依赖于细胞周期蛋白激酶5（CDK5）的BAG3降解调控突触蛋白的变化

期刊：Biological Psychiatry

作者：Ecnuzs

多物种BAG3蛋白序列比

本研究证实BAG3位于前额叶皮层和海马成熟神经元的神经元突和突触体。对BAG3调控网络的分析表明，BAG3是CDK5的一个新靶点，S297位点上CDK5介导的磷酸化促进了BAG3的降解。CDK5的异常激活或是直接敲除会导致BAG3减少，从而使HSP70 (Hsp1a1)介导的突触蛋白和神经递质受体的降解，损害神经元的突触可塑性和长时程增强（LTP）。

在行为学层面，前额和海马的神经元BAG3的减少会损害记忆、认知相关功能。以阿尔茨海默病（AD）为疾病模型，在AD患者和小鼠死后的脑组织标本中观察到BAG3的减少，进一步研究证实了BAG3是该疾病突触功能的关键调节性因子。BAG3的异位重表达改善了突触蛋白丰度、神经元电生理特性和认知记忆相关功能的缺陷。

这项研究发现CDK5/BAG3/HSP70是一条新的信号通路，CDK5通过这条通路在病理性衰老的大脑中既可以维持突触的正常功能也可以使其功能衰退。

https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(19)31865-7/fulltext

4，APOEε4增强了β淀粉样蛋白与tau病理之间的关系

期刊：Molecular Psychiatry

作者：Роза

APOEε4 在 AD中发挥双重作用

APOEε4是散发性阿尔茨海默症（Alzheimer's disease, AD）已确认的遗传风险因素，与大脑中β淀粉样蛋白相关。然而，APOEε4与tau病理（AD的另一种主要蛋白病）之间的关系一直存在争议。本文主要研究确定APOEε4与tau病理之间的关系是否由与β淀粉样蛋白的局部相互作用决定。

本文检查了三个独立的样本，分别为认知能力未受损、轻度认知障碍和AD的受试者：

（1）211名参与者接受了[18F]MK6240的tau-PET和[18F]AZD4694的淀粉样蛋白PET；

（2）264名接受了[18F]氟尿嘧啶的tau-PET和[18F]Florbetapir的淀粉样蛋白PET；

（3）487个人进行腰椎穿刺和[18F]Florbetapir的淀粉样蛋白PET。

利用新型分析框架，经体素智能回归模型评估APOEε4和β淀粉样蛋白对tau负荷的相互作用，而与年龄和临床诊断无关。结果表明APOEε4和β淀粉样蛋白之间的相互作用不是它们独立作用的总和，而与AD易患区域的tau负荷增加有关。一个APOEε4等位基因与β淀粉样蛋白之间的相互作用与tau负载增加有关，而β淀粉样蛋白与两个APOEε4等位基因之间的相互作用与tau聚集的更广泛模式有关。

综上，由APOEε4基因型导致的发展痴呆症的高风险涉及与淀粉样蛋白β和tau聚集相关的机制。这些结果可能对未来针对淀粉样蛋白或tau病理学的疾病缓解性治疗试验有指导意义。

https://www.nature.com/articles/s41380-020-0688-6

5，AD相关基因显示加速进化

期刊：Molecular Psychiatry

作者：Роза

阿尔茨海默症（Alzheimer's disease, AD）是一种原因不明的神经退行性疾病，具有复杂的遗传和环境特征。尽管AD在人类老年人中极为流行，但它几乎不在非灵长类哺乳动物中发生，甚至非人类灵长类仅发展为该疾病的不完全形式。AD这种对人的特异性显然暗示了系统发育因素。尽管如此，AD病理机制的进化维度仍然难以证明，到目前为止尚未确定。

为了分析AD相关基因的进化年龄和动力学，文章建立了AD相关的全基因组RNA谱，包括蛋白质编码和非蛋白质转录本。然后对跨剪接位点的保守性进行了系统分析，以此作为基于AD相关基因同源物的脊椎动物多重比对的基因结构量度。几乎所有与AD相关的基因在进化上都是古老的，且在进化上其起源并不晚于非AD相关的基因。然而，基因结构在其表达中表现出AD相关的变化，其进化速度要比整个基因组更快。

虽然蛋白质编码基因位点在基因结构中显示出较小的变化，但非编码基因位点显示出甚至更大的变化。AD相关基因的加速进化表明这些基因具有更快的功能适应性。特别是与AD相关的非编码基因在AD中起着重要的作用，但在很大程度上尚未得到探索。

这种系统发育特征表明，人脑最近的适应性进化与神经变性的基本原理有因果关系。它强调了我们疾病概念范式变化的必要性，并重新考虑了当前动物模型的适当性，以开发可以转化为人类疾病的缓解策略。

https://www.nature.com/articles/s41380-020-0680-1

作者信息

 

校审：Freya（brainnews编辑部）

题图：Singularity Hub

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