Neurosci Bulletin对话南方医科大学高天明教授团队： “压力山大”的神经基础

编者按：“NB作者面对面”由编辑部精心挑选发表在NeuroscienceBulletin的优秀研究论文，邀请作者总结其研究亮点，引出背后的科研故事，进一步启发广大科研同行的学术思维，共促科研进步。

近日，南方医科大学高天明教授团队在Neuroscience Bulletin在线发表了题为：Astrocyte-Derived Lactate Modulates the Passive Coping Response to Behavioral Challenge in Male Mice的研究论文。NB编辑部邀请了本文第一作者殷雅楠博士分享研究团队的科研思路，他们是如何一步步地在热爱的领域深耕、成长。

NB：能否分享一下本研究的思路来源？

殷雅楠：在生活节奏日益加快的今天，“压力大”是挂在我们嘴边的一句感慨。每个人不可避免的，都会面临各种各样的压力。轻微的压力对于我们的生存和发展是有益的，比如看到蛇时我们会提高警惕，“deadline”能够提高工作效率等；而在充满挑战的情况下，面对强烈的压力刺激时，我们可能会出现绝望、失落、无助等消极情绪，这种消极情绪是抑郁症的核心表征。在具有挑战性的高危环境下，大脑内部，尤其是调节情绪等高级功能的内侧前额叶皮层（medial prefrontalcortex，mPFC）会发生什么变化，以及大脑是通过何种机制调节高危环境下的消极应对反应是我们的兴趣点。以往对于这一问题的研究主要聚焦在神经环路水平，分子水平的机制还不清楚。大脑中主要有两类细胞，神经元和神经胶质细胞。其中，星形胶质细胞是数目最多的一类胶质细胞，而且越来越多的研究表明，星形胶质细胞在调节突触传递、神经活动和环路功能上发挥了重要的作用。星形胶质细胞能够通过糖原分解和糖酵解产生乳酸并输送给神经元，而压力能够影响乳酸的形成，那么星形胶质细胞来源的乳酸是否能够调节高危环境下的应对反应呢？因此，我们想深入到分子水平，对这一问题展开探究。

NB：从投稿到接收以及正式发表，花了多长时间？在投稿的过程中，是否有让您印象深刻的审稿意见？

殷雅楠：从投稿到接受用了不到2个月，接受后到正式发表用了差不多3个月的时间。投稿后4周收到审稿意见，其中印象最为深刻的一条意见是关于实验小鼠的性别问题，本研究所用的实验小鼠均为雄性，但结合目前抑郁症病人中女性病人比例偏高的情况，审稿老师建议在探究消极应对反应的调节机制时应考虑到性别因素，我们完全同意审稿老师的意见，并在文章题目中加了“in male mice”的限制，使得我们的结论与我们现有的实验结果更为吻合。

NB: 为什么会选择NB？您是从什么渠道了解到NB的？在投稿的过程中，NB给您留下了怎样的印象？

殷雅楠：在投稿前进行期刊选择时，我们主要有两点考虑，首先杂志要有一定的权威性，其次审稿意见的回复要快，NB满足了我们的这两点期许，因此文章在攥写完毕后就直接投到了NB。了解到NB这本期刊主要是中国神经科学学会的会刊，在参会时还有收到编辑部派发的纪念徽章，在会后自己也对这本期刊做了进一步的了解。在整个投稿的过程中，NB给我的主要感觉就是高效，而且在进行校稿时，Iain C Bruce及编辑部老师一丝不苟的态度给我留下了深刻的印象。

内容亮点

本研究选取强迫游泳实验（forced swimming test，FST）来模拟具有挑战性的高危环境，小鼠在刚放入游泳缸时，会激烈的挣扎，但当发现无法从缸子中逃出时，小鼠会间断性的漂浮在水面不动，这一状态与人在高挑战的环境下无论如何奋进都无法达到目标时所表现出的绝望和无助很相近。我们借助微透析技术获取了小鼠mPFC的脑脊液后进行了乳酸浓度的检测，FST过程中的小鼠，其mPFC脑区的乳酸水平与经历FST之前以及不经历FST的小鼠相比，明显升高（图1），提示mPFC的乳酸水平可能参与调节小鼠在高危环境下的消极应对反应。

图1.小鼠在经历FST时mPFC脑区的乳酸水平增加

接下来，根据在大脑中糖原主要分布于星形胶质细胞中的特性，干扰糖原的分解能够间接抑制星形胶质细胞乳酸的生成。我们在小鼠mPFC脑区注射糖原磷酸化的抑制剂DAB后，分别检测了FST以及旷场实验，发现注射1000 μmol/L的DAB能够显著降低小鼠在FST中的不动时间，而不影响小鼠在旷场实验中的运动总距离，说明给与DAB不影响小鼠的基本运动能力。同时，外源添加L-lactate能够逆转DAB所导致的小鼠在FST中不动时间的降低（图2），以上结果表明，mPFC星形胶质细胞的乳酸代谢调节小鼠的消极应对反应。

图2.DAB能够减少小鼠在FST中表现的消极应对反应，且这一现象能够被L-lactate所逆转 

大脑中主要有三类乳酸转运体，其中MCT4主要表达在星形胶质细胞上，通过干扰mPFC的MCT4表达，我们发现小鼠在FST中的不动时间减少，同时外源给与L-lactate能够逆转这一现象（图3），进一步表明mPFC星形胶质细胞来源的乳酸参与调节高危环境下的消极应对反应。

图3.干扰MCT4的表达能够减少小鼠在FST中表现的消极应对反应，且这一现象能够被L-lactate所逆转教授

进一步，研究对mPFC星形胶质细胞来源的乳酸参与调节高危环境下的消极应对反应的细胞机制展开了探究，以往的研究通过光遗传技术改变mPFC的神经元活动能够影响小鼠在FST中的表现，因此通过膜片钳技术，检测了mPFC脑区锥体神经元的兴奋性，干预星形胶质细胞的乳酸代谢以及MCT4的表达能够使神经元的兴奋性增加，且这一改变能够被外源添加的L-lactate所逆转，提示神经元兴奋性的改变可能是潜在的细胞机制。

参考文献：

Yin YN, Hu J, Wei YL, et al. Astrocyte-Derived Lactate Modulates the Passive Coping Response to Behavioral Challenge in Male Mice. Neurosci Bull 2020. doi:10.1007/s12264-020-00553-z

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http://www.neurosci.cn/

https://link.springer.com/journal/12264/34/6/page/1

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