Science重磅：历时5年开发新成像技术，解码十多种行为状态的大脑机制

▎药明康德内容团队编辑

如果大脑是一种容易理解的简单东西，那么我们就会因为头脑简单而理解不了它。

——Lyall Watson

饿了要吃，渴了要喝，遇到威胁感到害怕，都是自然进化过程中我们赖以生存和繁衍的基本能力。然而，对于指挥身体的大脑来说，这些看似简单的活动，也有着惊人的复杂性，需要各种不同的神经细胞协作完成。

在顶尖学术期刊《科学》的最新一期上，美国霍华德·休斯医学研究所（HHMI）的神经科学家介绍了他们历时五年开发的一种成像技术，得以解码大脑中不同类型的神经细胞如何展开合作，从而使小鼠产生进食、喝水、害怕等十多种行为状态。

“在这项研究中，我们从头搭建了一套成像平台，以试图全面、系统、无偏好地研究基因表达、神经元活动和动物行为之间的关系。”这项研究的第一作者、共同通讯作者徐圣进博士说。“这种全新的方法和视角，将为理解和治疗神经疾病提供科学指导。”

▲徐圣进博士是该研究的第一作者和共同通讯作者（图片来源：研究作者提供）

研究人员介绍，如果把大脑比作管弦乐团，那么它的各种功能就相当于演奏的不同乐章，而其中不同类型的神经细胞就好比不同的乐器。在这项工作中，科学家们决定听一听小鼠“PVH乐团”的演奏。

PVH，即下丘脑室旁核，是调节饮食、压力、繁殖的一个关键脑区，其中的神经元通过释放催产素、加压素、促肾上腺皮质释放激素、促甲状腺激素释放激素等多种激素，影响动物的种种本能行为。

在这项工作中，研究人员首先对PVH的神经元进行了细致的分类。通过单细胞RNA测序，研究人员鉴定出了12种标志性基因，并根据这些标志性基因在细胞中的表达程度，将神经元定义为了10种分子类型。

▲根据标志性基因的表达，PVH神经元可以分成10种分子类型（图片来源：参考资料[1]）

接下来是这项研究的亮点所在。为了分析这些神经元类型在多种行为状态下的活动，研究小组开发了一种新技术，名为CaRMA（Calcium and RNA multiplexed Activity）成像。

第一步，在小鼠处于饥饿、进食、干渴、喝水、惊恐等行为状态时，利用双光子钙成像技术和梯度折射率柱镜（GRIN lens），同时记录PVH中数百个神经元的活动变化；第二步，利用原位RNA荧光标记检测，检查标志性基因在这些神经元中的表达情况，以确认它们所属的分子类型。

▲CaRMA成像技术示意图（图片来源：参考资料[1]）

应用CaRMA成像方法，研究人员发现，在特定行为中，同一种分子类型的神经元有着相似的反应方式。这意味着，根据神经元的基因表达谱，就可以预测它们在特定行为中会有怎样的活动。

进一步分析在11种行为状态下的神经元活动，他们发现一种类型的神经元并非只参与一种特定的行为。就像乐团的一种乐器，并非只在一支乐曲中独奏，而是会根据需要和其他乐器配合，参与多个乐章的演奏。

▲10种类型的PVH神经元以不同的活动形式进行组合，编码不同的行为状态（图片来源：参考资料[1]）

有趣的是，研究人员还找到了这支乐团的“指挥”。运用机器学习，系统分析了神经细胞的功能和基因表达之间的关系后，他们发现，多类神经元中Npy1r（1型神经肽Y受体）的表达量，最能预测神经元在各种行为状态下的功能反应，这提示神经肽Y很可能就是PVH神经乐团的指挥。

▲神经肽Y可以调节PVH多种神经元在不同行为状态下的反应（图片来源：参考资料[1]）

研究共同通讯作者Scott Sternson教授介绍，这些发现挑战了过去对大脑功能组织的一些理解。因为现有的主流观点认为，每一类PVH神经元都会承担一种特定的功能，并对特定的触发条件做出反应。但利用CaRMA成像技术得到的结果表明，事实并非如此。“至少在调控饮食和压力的PVH中，不同类型的细胞是通过不同的组合方式，来编码多种行为的。”

至于在其他脑区，各种类型的神经元是如何参与和调控不同行为的，现在还没有答案，但CaRMA成像为回答这些问题提供了技术保障。除了揭示大脑的正常功能外，Sternson教授指出，这种方法将神经元的活性与其潜在的分子组成相关联，还可以帮助我们理解大脑疾病，为设计新疗法迈出重要一步。

参考资料

[1] Shengjin Xu et al., (2020) Behavioral state coding by molecularly defined paraventricular hypothalamic cell type ensembles. Science. Doi: https://doi.org/10.1126/science.abb2494

[2] A new technique links gene expression to neuron activity during survival behaviors 

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