为什么有人睡得少还不困？谜底正逐渐揭开！傅嫈惠团队先后报道人类四个短睡基因！
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我们都知道，睡眠对我们正常的人体非常非常重要。但是，就是有些人睡得少，但是精力还非常充沛。为什么呢？
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2017年4月6日，一项发表在Cell上的研究表明，夜猫子可能也是身不由己，因为他们的基因发生突变了！我们知道，生物钟控制着动物的睡眠觉醒周期等生理活动的节律，而生物节律的产生又依赖于一系列生物钟基因。洛克菲勒大学的研究人员发现，生物钟基因CRY1的突变减慢了体内生物钟。携带这种“夜猫子”突变的人比大多数人有更长的昼夜周期，这使得他们保持清醒的时间推迟。（Mutation of the Human Circadian Clock Gene CRY1 in Familial Delayed Sleep Phase Disorder. 2017 Cell ）
另外，比较有趣的是，“短睡基因”的报道。
天生短睡眠者一直是个谜。自然短睡眠，即天生短睡眠者，他们终生的夜间睡眠时间只持续4到6个小时，但却已感到睡眠充足且精力充沛。2009年，美国加州大学旧金山分校（UCSF）的傅嫈惠团队在Science杂志上发文，发现了一种名为DEC2基因特定突变的人平均每晚睡眠时间只有6.25小时，而没有这种突变的参与者平均每晚睡眠时间为8.06小时。该发现提供了第一个确凿的证据，证明自然短暂睡眠至少在某些情况下是遗传的。但是这种突变非常罕见，虽然它能解释某些个体的短睡眠现象，但并不适用于所有的短睡眠者。The transcriptional repressor DEC2 regulates sleep length in mammals.Science. 2009 Aug 14;325(5942):866-70.
2019年8月，傅嫈惠团队经过了十年研究，又发现了第二个“短睡眠”基因。该研究已发表在8月28日的《Neuron》上。研究人员发现了一个名为ADRB1的基因，在遗传连锁研究和全外显子组测序研究中，他们发现了这种新颖且非常罕见的突变。研究人员在携带突变基因的小鼠中进行了大量实验。他们发现这些小鼠平均睡眠时间比普通小鼠少55分钟。（该基因的人类比平均时间少两个小时。）A Rare Mutation of β1-Adrenergic Receptor Affects Sleep/Wake Behaviors.Neuron. 2019 Sep 25;103(6):1044-1055.e7.
紧接着2019年10月，傅嫈惠团队在Science Translational Medicine杂志发文，在一个短睡眠家庭的两个人中发现了NPSR1基因的突变。带有NPSR1变异的人的睡眠时间往往比平均时间少2-4小时，而实验小鼠的睡眠时间要少71分钟。尽管睡眠较少，它们在记忆力测试中的表现也一样好。Mutant neuropeptide S receptor reduces sleep duration with preserved memory consolidation.Sci Transl Med. 2019 Oct 16;11(514).
傅嫈惠教授在2018年当选美国科学院院士、美国国家医学院院士。2018年的时候，傅嫈惠撰写了一篇综述，全面讲解了跟人类睡眠相关的基因。The molecular genetics of human sleep.Eur J Neurosci. 2020 Jan;51(1):422-428. doi: 10.1111/ejn.14132. Epub 2018 Sep 20.
而在此之前，她也曾写过多篇相关领域的综述，感兴趣的同学可以看一下：
1. The genetics of the human circadian clock. Adv Genet. 2011;74:231-47.
2. Solving the mystery of human sleep schedules one mutation at a time.Crit Rev Biochem Mol Biol. 2013 Sep-Oct;48(5):465-75.
3. Diversity of human clock genotypes and consequences.Prog Mol Biol Transl Sci. 2013;119:51-81.
4. Sick and tired: how molecular regulators of human sleep schedules and duration impact immune function. Curr Opin Neurobiol. 2013 Oct;23(5):873-9.
5. Genetic basis of human circadian rhythm disorders. Exp Neurol. 2013 May;243:28-33.
6. Genetics of the human circadian clock and sleep homeostat.Neuropsychopharmacology. 2020 Jan;45(1):45-54.
以下内容为BioArt报道
2020年10月15日，加州大学旧金山分校的傅嫈惠 (Ying-Hui Fu)和Louis J Ptáček教授实验室 (Ptacek-Fu lab)在Current Biology杂志发表了文章Mutations in Metabotropic Glutamate Receptor 1 Contribute to Natural Short Sleep Trait，报道了代谢型谷氨酸受体1基因（GRM1）的突变导致了家族性自然短睡眠。
与以往的一个基因一个点突变的模式略有不同，在这篇报道中作者在两个不相关的家系中发现了同一基因（GRM1）的两个不同位点的突变。在编号K7331的家系中1号突变导致第458号的丝氨酸变为丙氨酸 （S458A），而在K50230家系中，2号突变导致第889号位置的精氨酸变为色氨酸（bR889W）。该基因的转录剪接会导致三到四种不同的同源异构体（isoform）,其中1号突变存在于所有的异构体中，而2号突变则为异构体b所特有。同一基因的突变在同一表型的不相关的家系被发现，这种模式本身就是一种非常有力的遗传学证据。GRM1编码代谢型谷氨酸受体，而该受体一般以二聚体的形式存在于细胞膜上。
在后续的体外实验中，虽然1号突变和2号突变均在一定程度上导致受体功能的缺陷（loss-of-function），它们在机制上依旧存在差异。在荧光素酶报告实验中，1号突变导致的缺陷在比较与野生型差异时便可以观察到，而2号突变导致的缺陷只有在与野生型混合表达（1：1）才可显现，从而显示出一种显性失活（dominant negative）的现象。
在进一步的实验设计中，通过把荧光素酶偶联于野生型受体，同时表达非荧光素酶偶联的突变型或者野生型受体，通过该实验作者进一步证明2号突变可以影响同一二聚体内另一个单体的受体功能，这一发现也为后续研究代谢型谷氨酸受体的二聚体构象的细微调节提供了思路。由于受体在体内是以二聚体形式存在，因此可以大概推测在体内纯野生型，杂合型和纯突变型的二聚体受体比例为1：2：1。无论突变是单纯的缺陷或者显性失活，最终的结果就是整体水平受体功能的下降。
谷氨酸为兴奋性神经递质，然而在许多条件下代谢型谷氨酸受体激活的结果却是下调离子型谷氨酸受体，因而在很大程度对于谷氨酸所介导的兴奋性突触传递是负向调节作用。因此，如果GRM1的突变确实导致受体功能的缺陷，在表达该基因的神经元中，谷氨酸所介导的突触传递应该是上调的。在相关电生理实验中，作者确实在两种分别突变小鼠的脑切片中观测到上调的现象，更加佐证了突变导致了受体功能的下降。这种突变导致细胞兴奋性增加的情况，在ADRB1, NPSR1 的突变体中均有发现，提示短睡基因突变通过上调神经元兴奋性来延长清醒时间的可能性。通过CRSPR技术，作者把突变分别引入小鼠模型，得到跟人类DNA改变一样的小鼠。在对小鼠的睡眠状况记录分析后，作者发现突变型的小鼠24小时的睡眠时间比正常小鼠短半小时左右，因此，GRM1 基因的单点突变足以引起睡眠长短的变化。然而，在结果讨论中，作者比较了之前发现的短睡基因ADRB1, NPSR1的小鼠模型，这两种小鼠的睡眠时间的缩短均在一小时以上。因此，与它们相比，GRM1的表型略显微弱，基于此作者不能完全排除其他的遗传因素与GRM1 的突变一起共同改变睡眠长短的可能性。
Ptacek-Fu实验室长期致力于人类神经相关疾病（特征）的遗传学因子的筛选和发现。在生物钟领域，早在2001年实验室就首先报道了PER2基因的突变导致人类短于24小时生物节律的现象（临床表现为早睡早起），这也是首次证实了生物钟基因在人类的保守性和重要作用。随着生物钟领域的进展，更多的时钟基因的突变在人群中被发现。2005年前后，一个偶然的机会研究者意识到早先收集的几例早睡早起的家族并非真正的早睡早起，而是短睡眠。这直接导致了第一个短睡眠家族和短睡基因（DEC2）的发现。近些年通过对几十个短睡家族的追踪和长期回访，研究人员发现这些成员展现出更多的异（优）于常人的生理特征。他们不仅仅是睡眠时间短，同时他们的认知，精神状态，寿命等几乎不受影响，而且他们往往表现出对于痛觉更高的阈值，对生活的态度更加乐观和充满激情等。当然与这些特征相比，睡眠时间长短相对容易定量，也相对容易通过动物模型的手段展示。因此对睡眠以外的特征研究才刚刚开始，值得一提的是，在之前发现的NPSR1 的小鼠模型中，研究者已经报道该小鼠模型的记忆力对睡眠剥夺更不敏感。
最后，为什么这些“优秀”的突变以极低的几率存在于人群之中？它们为什么没有因为自然选择而富集？
一种可能的解释是，在人类进入工业化时代之前，农耕文明提倡“日出而作，日落而歇”，因此在这种情况下短睡眠并不具有太多的优势。相反，更长的清醒时间反而预示着更多的能量和食物消耗。这对野生动物亦是如此。然而，随着照明条件的改善和生活的丰富，短睡眠却拥有明显的优势，也与当今社会的“996”生活状态相吻合。如果以上帝视角，随着社会的发展，物质生活的丰富，寿命的延长，自然选择的速度跟不上人类生活模式的改变。如此,保持能量的基因成为肥胖基因；生长发育的基因成为原癌基因…然而却有那么一部分原本不具有优势的短睡基因，反而表现出明显的适应性。
也许，这就是人类基因库多样性的意义。
照片为傅嫈惠院士和Louis J Ptáček院士
参与该项研究的中国学者包括时广森（第一作者），尹陈（第二作者），范增华（第三作者）和邢丽娟（第四作者）。
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